超20条ADC临床管线终止了研发

2024-01-09

近日，赛诺菲发布声明，宣布将终止其针对CEACAM5的新型抗体偶联药物(ADC)Tusamitamab Ravtansine(SAR408701，IBI-126)的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)的III期CARMEN-LC03研究中期分析数据，结果显示，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然总生存期 (OS) 趋势有所改善，但未达到无进展生存期(PFS)的双重主要终点。

　　业内表示，其实赛诺菲并非头个在ADC上折戟的制药企业，SAR408701也不是头一个宣告失败的临床后期ADC。有数据显示，自2000年至2023年4月，进入临床阶段并宣告终止的ADC项目多达97个，其中临床III期终止项目有4个，临床II期终止项目有12个。

　　此外，有数据统计的2023年全球ADC项目终止的相关报告显示，保守估计2023年全球有超过20条ADC临床管线终止了研发。

　　如辉瑞开发的CMB-401是一款靶向MUC1的ADC，因疗效不佳终止于针对NSCLC的II期临床，被认为是采用不稳定的amd连接子致刺孢霉素有效载荷提前释放，使得到达肿瘤的有效载荷较少导致。

　　诺华的 PCA062 是一种P-钙粘蛋白靶向抗体-药物偶联物，对表达P-钙粘蛋白的恶性肿瘤显示出有效的抗肿瘤活性。于 2015 年进入临床Ⅰ期，共有 47 名患者参与。但是在Ⅱ期临床试验中，所有患者至少出现 1 级AE反映，32 名患者的AE等级甚至≥3级。其中，37 名患者出现疑似与研究药物 PCA062 相关的AE。最后，诺华宣布：由于 MTD 水平的抗肿瘤活性有限，终止 PCA062 的临床开发。

　　艾伯维在ADC这条道路上也走得并不那么顺利，其已有7款ADC宣告终止。而 2023年艾伯维在ADC管线布局上继续收缩，先后有ABBV-154、ABBV-011与ABBV-647继续被砍。其中ABBV-154作为在ABBV-3373基础上的升级改造的新型ADC，主要进行了连接子技术的优化，相比前者有了更高的治疗潜力，虽说成功推进到了临床II期，但由于过程中观察到生物标志物的一些变化与较高剂量的系统性糖皮质激素暴露，收益风险比不足，且无法与其他疗法拉开差距，故遭终止。

　　而在国内市场，东曜药业也于2023年3月公布，针对集团自主研发的HER2靶向抗体偶联药物TAA013，基于对该药物未来的商业价值和市场销售情况进行之全面、谨慎的分析及评估，并结合公司战略规划，已决定终止TAA013于中国的III期临床试验研究及开发。

　　分析人士表示，尽管ADC药物经过数十年的发展已步入成熟期，且全球已有15款ADC获得批准，为肿瘤患者带来较大临床获益。但是 ADC药物研发也并非一帆风顺，截至目前有接近100个ADC临床管线被终止，其中多数由on target/ off tumor毒性以及疗效不足所致。

　　面对未来新一代ADC的开发，分析人士表示，企业需从ADC的组成部分出发，综合考量与适应症及靶点特性相匹配的抗体、连接子和有效载荷，以构建更加安全有效的ADC药物。

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