致癌?反弹?新一代药王? 司美格鲁肽这些传闻是真是假?
所谓“人红是非多”，药物亦如此，司美格鲁肽的一举一动都受人关注，比如其是否能成为“药王”？是否致癌？产能能否跟上？停药后是否反弹？等等。
关于这些传闻，我们一一解读。
01
2023年K药有望首次登上药王宝座
2024年易主司美格鲁肽
除去新冠药物，2022年艾伯维的修美乐以212.37亿美元销售额打败默沙东的K药（209.37亿美元）蝉联药王宝座，但是修美乐的专利已到期，2023年1月底，安进的修美乐生物类似药Amjevita正式进入美国市场。
这表示修美乐正式迎来了专利拐点，今年前修美乐每个季度的销售额都同比下滑，第三季度更是下降36.4%至35.47亿美元，注定今年无缘药王宝座，不足为惧（图1）。
默沙东的K药今年表现依然很好，三个季度相比去年都有所增长，但是第三季度增长有所放缓，前九个月销售额达到184.04亿美元。
但是司美格鲁肽来势汹汹，去年全年销售额才772.4亿丹麦克朗（约114.5亿美元，按2022年平均汇率1丹麦克朗=0.14824美元计算，下同），今年前九个月销售总和已达到148.6亿美元，同比增长86.4%，增幅远远大于K药。
按照这个增势预计司美格鲁肽今年第四季度销售额将达到64.7亿美元（同比增长约86%），全年销售额预计达到213.3亿美元，而K药预计第四季度销售额为64.3亿美元（同比增长约18%），今年销售额预计达到248.3亿美元，K药有望首次登上药王宝座（图1）。
但是如果继续按照这个涨势，明年的药王可能会易主为司美格鲁肽。
据《医药经济报》新媒体中心记者统计，修美乐在上市后的第11年（2013年）销售额突破100亿美元，达到110亿美元；而K药与司美格鲁肽则只用了5年就突破100亿美元（图2）[1]。
具体而言，在K药获批后的第5年（2019年），其销售额超100亿美元，第8年（2022年）突破200亿美元，达到209.37亿美元，司美格鲁肽获批后第5年（2022年）销售额超过100亿美元。
另一方面，与K药相比，司美格鲁肽表现出的潜力更为惊人，增长速率更快，2023年H1销售额已直追2022年全年，今年前九个月销售额同比去年增长86.4%至148.6亿美元，不断刷新记录，创造更多的可能。
司美格鲁肽在售的有三种形式，包括皮下注射用于降糖的Ozempic、口服给药用于降糖的Rybelsus以及皮下注射用于减重的Wegovy，Rybelsus获批的有3mg、7mg和14mg三种规格，因其疗效不如Ozempic而销售额远远低于Ozempic。
为此，诺和诺德在开发更高剂量的口服减肥药，研究发现，与14mg口服司美格鲁肽相比，25mg和50mg口服司美格鲁肽都有更好的降糖减重效果，如果这个剂型获批，司美格鲁肽可能会占据更多市场份额（图3）[2]。
02
近期EMA 安全委员会证实：
GLP-1RA与甲状腺癌不存在因果关系
今年5月份，EMA发出了药物安全信号建议，覆盖了10种药物类别，其中GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）（包括度拉糖肽、艾塞那肽、德谷胰岛素+利拉鲁肽、利拉鲁肽、利司那肽、甘精胰岛素+利司那肽、司美格鲁肽）的风险信号是甲状腺癌，要求诺和诺德、礼来、阿斯利康和赛诺菲等公司在2023年7月26日前提交补充信息（图4）[3]。
图4. EMA发出的药物安全信号建议
受此消息影响，司美格鲁肽安全性问题再次萦绕心头，很多人不敢用，不过近期EMA 安全委员会（PRAC）得出结论，现有证据不支持GLP-1RA与甲状腺癌之间存在因果关系（图5）[4]。
PRAC审查了已发表文献的证据，包括观察性研究（Bezin et al, 2022; Alves et al, 2012; Hu et al, 2022; Bea et al, 2023）以及上市许可持有人（MAH）提交的累积数据，其中包括非临床、临床和上市后数据，得到上述结论，进一步打消了人们对司美格鲁肽致癌的担忧。
图5. 现有证据不支持GLP-1RA与甲状腺癌之间存在因果关系
03
司美格鲁肽卖到脱销
诺和诺德加紧拓展新工厂
10月25日，根据路透社报道，由于司美格鲁肽持续药物短缺，比利时希望暂时禁止使用诺和诺德的糖尿病药物Ozempic作为减肥治疗药物，而将药品保留给更有需要的糖尿病人群，禁令将是暂时的，持续数周或数月，具体取决于药物的生产和可用性（图6）[5]。
图6. 比利时表示司美格鲁肽药物短缺
而且，因为产能无法供应，迫使北美地区停止司美格鲁肽的宣传。即使在产能受限的情况下，司美格鲁肽今年预计能卖超200亿美元，可以想象，如果产能问题得到解决，司美格鲁肽的销售额会进一步扩增。
根据诺和诺德官网显示，目前有两个工厂投出生产，一个位于北卡罗莱纳州Clayton（克莱顿）工厂，另一个工厂于2023年4月开始生产，以帮助增加 Wegovy® 的供应，并且建设第三个生产站点[6]。
11月10日，诺和诺德宣布计划从2023年开始投资超过420亿丹麦克朗，以扩大丹麦卡伦堡的现有制造设施，用于当前和未来的严重慢性病产品组合（图7）[7]。
这项投资正值诺和诺德在丹麦成立100周年之际，至今仍有23,000多名员工在丹麦工作。
这项投资将在从活性药物成分（API）制造到包装的整个全球价值链中创造额外的产能，其中绝大多数投资于原料药产能。新的API设施将被设计为一个多产品设施，具有适应当前和未来工艺的灵活性，这项投资包括GLP-1产品，将提高诺和诺德满足未来市场需求的能力。
图7. 诺和诺德将建立新的工厂
新的API设施将占地170,000 m2。它将被设计成一个多产品设施，具有灵活性，以适应未来的流程，并展示最先进的技术和工作环境。
建设项目将于2025年底至2029年逐步完成。这些项目预计在建设完成后将在设施中创造800个新工作岗位，并且设施设备齐全。在施工阶段，将雇用多达 3,000 名外部员工。
有了这些新的工厂，司美格鲁肽的产能问题将会得到改善。
04
司美格鲁肽停药后反弹？
管住嘴迈开腿，才是维持体重的王道
司美格鲁肽的减重效果毋庸置疑，世界首富马斯克更是多次在推特上为司美格鲁肽站台，多次力挺司美格鲁肽，但是还有一个问题另人担忧，司美格鲁肽停药后会不会反弹，是不是“药不能停”？
司美格鲁肽减重机制主要在于其可以通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空而增加饱腹感，并通过抑制下丘脑摄食中枢的作用而抑制食欲，从而达到降糖减重的效果。
也就是司美格鲁肽主要是通过控制食欲，让人没有胃口来达到减重效果，那停药后如果能继续控制胃口，少吃多运动是不是就不会反弹了呢？
今年2月份，TikTok大码模特Remi Bader表示，她在停止注射司美格鲁肽后，开始不受控制地暴饮暴食，“减掉的体重翻倍涨回来了”[8]。
57岁的Teri Parris Ford因为难以忍受强烈的干呕、恶心而停止注射司美格鲁肽。但是停药之后的她胃口大开，仅仅过了两个月，先前花了半年减掉的体重就全部长了回来[8]。
不过笔者身边也有很多人用司美格鲁肽去减肥，有人在使用一年后也没有反弹，主要在于能控制胃口和坚持运动。
由上可见，司美格鲁肽减肥虽好，但也要配合运动和控制食欲才可能在停药后保持不反弹，具体效果还需更长时间更多人群来验证。
写在最后
司美格鲁肽最初被应用于降糖药，后因显著的减肥效果而举世闻名，今年的销售额大幅上涨，同比去年增长约86%，全年有望超过200亿美元，但是今年预计超过不了K药成为药王，但是按照现在的涨势，明年很有可能打败K药登上药王宝座。
司美格鲁肽自上市以来一直伴有各种各样的争议，副作用和安全性也一直让人担忧，但即使这样也控制不了司美格鲁肽卖脱销，供不应求，诺和诺德为了增加产能今年4月使用新的工厂，并将开始建设新的工厂。
曾有传闻司美格鲁肽可能致甲状腺癌，但最近EMA报道司美格鲁肽与甲状腺癌没有必然的关系，继续打消了人们的顾虑。
撰稿人 | 灰兔子 BiG生物创新社
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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