罗氏为什么开发了两款成功的CD3xCD20双抗?
2023年6月16日,罗氏宣布,FDA 已加速批准 其CD3/CD20 双抗 glofitamab (商品名:Columvi),用于治疗已接受过至少二线系统治疗的复发或难治性弥散性大 B 细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)或由滤泡性淋巴瘤引起的大 B 细胞性淋巴瘤(LBCL)成人患者。这是继 Mosunetuzumab 之后,罗氏成功开发的第 2 款 CD3/CD20 双抗。这两种药物在治疗淋巴瘤方面均取得了显著的成果,成为罗氏在淋巴瘤治疗领域的新亮点。Glofitamab和mosunetuzumab虽都能够增强T细胞对恶性B细胞的杀伤作用,但它们在分子结构、作用强度、主攻瘤种和应用场景等方面存在差异,因此可以相互补充,覆盖更广泛的淋巴瘤患者群体。
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首先,从结构设计来看,Glofitamab采用2+1型非对称双特异抗体的结构,其中有两个Fab可以与肿瘤细胞表面的CD20结合,另外一个Fab与T细胞表面的CD3抗原结合,从而增强抗体与肿瘤细胞表面抗原的结合。为了防止抗体轻链的错配,glofitamab采用了罗氏经典的CrossMab结构。同时,Fc端采用Knob-In-Hole结构和PGLALA突变,消除了抗体的ADCC和CDC效应,保留了Fc与FcRn的结合,从而延长了抗体的半衰期。
与之相对的mosunetuzumab采用的1+1型、IgG1样双特异性抗体结构,其中一个Fab与肿瘤细胞表面的CD20结合,另外一个Fab与T细胞表面的CD3抗原结合。为了防止抗体轻链的错配,采用了Knob-In-Hole结构和N297突变,同样去除了抗体的ADCC和CDC效应功能,同时保留了Fc与FcRn的结合。
两种药物在作用强度略有不同。由于 2+1形式的抗体具有有更强的杀伤效果。因此,glofitamab的特点是作用强度更强,可以在安全耐受的前提条件下加强杀伤肿瘤细胞的能力,对侵袭性和难治淋巴瘤行之有效。
而mosunetuzumab的疗效则相对温和,细胞因子释放综合征(CRS)发生概率相对较低,更适用于治疗滤泡性淋巴瘤(FL)等惰性淋巴瘤。
从治疗效果来看,glofitamab和mosunetuzumab都获得了不俗的成绩。Glofitamab已在多项临床试验中证实其对侵袭性和难治淋巴瘤的治疗效果,被视为具有重大突破性的新型抗肿瘤药物。Mosunetuzumab在基于获批上市的GO29781 II期临床试验中患者获得了高达80%的客观缓解率,被美国FDA批准作为三线治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的新药上市,代表着一种无化疗、现货型新免疫治疗选择。
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由于glofitamab作用强度较大,细胞因子释放综合征(CRS)发生概率相对较高(70%左右),需要在治疗期间监测患者的安全性,因此需要住院治疗。
而mosunetuzumab的 CRS发生率较低(39%左右),且大部分为低级别。因此mosunetuzumab用药场景会更为灵活,适用于门诊和社区医院环境,更符合中国患者的实际情况。
那么,为什么罗氏开发两款CD3/CD20双抗,并均取得了成功呢?
首先,这是因为罗氏在开发这两种药物时,深入了解了临床治疗的实际需求和患者的实际情况,从而根据不同的临床场景开发出能够满足不同需求的这两款药物。
其次,罗氏在开发这两种药物时,通过不同的技术平台深植于分子设计,以互补的形式触及现实中更多的治疗场景,实现了更广泛的淋巴瘤患者群体覆盖。
另外,罗氏在淋巴瘤治疗领域持续进行创新和优化,不断探索新的治疗模式和新的药物组合方案,以提高淋巴瘤治疗的效果和安全性。
利妥昔单抗的推出为罗氏打开了淋巴瘤治疗市场的大门,同时也为罗氏在淋巴瘤治疗领域的研究和开发奠定了坚实的基础。在此基础上,罗氏开发的两款CD3/CD20双抗则是为了满足治疗淋巴瘤的不同需求和临床场景,可以相互补充,从而覆盖更广泛的淋巴瘤患者群体。随着这两款药物接连获得成功,罗氏在淋巴瘤治疗领域的领先地位将会得到进一步巩固和发展。
1.Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.
2.Glofitamab CD20-TCB bispecific antibody.
3.
https://www.pharmiweb.com/press-release/2023-06-16-3/fda approves-genentech-s-columvi-the-first-and-only-bispecific-antibody-with-a-fixed-duration-treat
.
4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-mosunetuzumab-axgb-relapsed-or-refractory-follicular-lymphoma.
5.罗氏血液病新药征途:做无人区的开拓者,创造更多“治愈”可能(医药魔方)。
内容来源:生物制药小编
责任编辑:胡静 审核人:何发
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