5月15日，顶级医学期刊BMJ上的一篇评论文章矛头直指FDA。作者是前FDA医学评论专家David B Ross，他认为FDA的“科学性”走向衰弱已经是一发不可收拾。

自从上世纪60年代“反应停”海豹胎事件发生后，FDA一直要求制药公司拿出“实质性证据”来证明药物的有效性，而且证据必须由“充分的、控制良好的调查”组成。

但这一环节如今却被人为颠覆了：即使没有证据表明这款药物有效，FDA还是会批准这款药物上市。

2019年复合抗生素Recarbrio获批就是一个更典型的案例：FDA的科学家们曾表示无法从Recarbrio的临床试验中得出任何推论。即使如此，Recarbrio还是被FDA批准上市。

Recarbrio由默沙东公司开发，是在默沙东几十年前开发的抗生素亚胺培南的基础上，添加了一种新的β-内酰胺酶抑制剂药物Relebactam。于是，只需几百美元的旧抗生素亚胺培南，一个疗程花费增加到4000美元-15000美元之间。

在一份长达299页的备忘录中，记录了FDA对Recarbrio的证据评估。FDA的一个审查小组得出结论：制药公司在评估新药带来的额外益处时，研究了错误的病患群体。该小组提到，尿路感染试验表明，Recarbrio的有效性比便宜的旧版亚胺培南差21%。（一般非劣性临床的标准是10%，21%实际上已经远远超标了。）

但最终的结果是，FDA“曲线救国”：不是通过该公司已经进行的临床而进行批准，而是批准Recarbrio用于“治疗选择有限或没有替代治疗选择”的患者。但“没有替代治疗选择”的患者的临床试验，事实上没有进行过。后续该公司在亚胺培南非易感感染患者中进行的小规模试验的数据受到质疑，因为很少有患者因碳青霉烯耐药肠杆菌而感染。

BMJ的编辑们联系临床试验论文的作者Matthew Sims后获悉，有一些方法能够将药品推向市场，但这也不是他（Matthew Sims）的决定。

他的逻辑在于，亚胺培南既然有效，在其基础上开发的Recarbrio也会有效，只需要做个临床试验表明不劣于即可。

但有效性上差了21%，是较为明显的“劣于”。

最后，FDA甚至没有根据默沙东公司申请的临床试验做出决定，而是根据过去证明亚胺培南有效的证据，加上体外(实验室)研究和动物感染模型，而不是法律要求的人体试验证据来证明Recarbrio的合理性。

可以说，这一审批存在黑盒问题。Recarbrio上市前，FDA并没有召开外部咨询委员会的公开会议。按理来说，“有效性差异21%”是有争议性的，理应该召开外部专家咨询会。

而且美国法律要求FDA在批准任何新分子实体的申请之前，必须召开咨询委员会会议，除非FDA提供不这样做的理由。

但FDA的回复是：这种机制可能会被应用于NME(新分子实体)的每一个NDA(新药申请)，违背了该法规的整体目的。

也就是说，最终FDA用了“不需要给理由”来给了不召开咨询委员会的“理由”。

哈佛大学康特威医学图书馆医学历史中心主任Scott Podolsky担忧FDA这样的行为倒退了60年，回到当年那个假药横行、“反应停”导致海豹胎的年代。

BMJ的编辑还联系当时的CDER主任，现在的FDA首席副专员Janet Woodcock，但得到的回复是“不知道，不清楚，现在不在这个领域工作，也许最好再去联系CDER”。

BMJ的编辑接下来又询问了CDER，CDER发言人在一封电子邮件中告诉BMJ的编辑，FDA在批准Recarbrio时“应用了监管灵活性”，并重申了在体外、动物模型、疾病致命性等上述原因。

BMJ的编辑Doshi对此抛出了一个问题：所以这种监管灵活性，就能够使FDA在没有对Recarbrio进行“充分和良好控制的调查”的情况下得出Recarbrio符合法律“实质性证据”标准的结论？

而当这一问题抛给FDA时，他们拒绝回答。

FDA对行业付费用户（药企）的依赖必须承担大部分责任。在过去的30年，FDA年度药品预算中，“行业付费”的比例已经从10%以下上升到三分之二以上(2023财年)。

此外，1997年FDA现代化法案和21世纪治疗法案中的“监管灵活性”已经普遍化，这使得FDA的领导层和管理者甚至能够通过向下定义有效性来否认科学事实。为了避免困难的选择和艰难的决定，FDA越来越多地接受非劣效性试验(反之亦然)，而忽略了由误用引起的严重的监管、临床和伦理问题。

不过，FDA科学氛围的腐败是罪魁祸首。在该文作者David B Ross任职FDA期间，临床的项目经理们还会赞赏地谈论“精心制作的批准”，好像这是监管戏法的巧妙展示，而不是科学捏造的行为。但Recarbrio的获批表明，上述情况有所恶化。FDA领导层对有意义的同行评审、透明度和问责制表达了持续性的敌视，这使得这一机构内部自我更新新血液的前景更为暗淡。

2016年，在批准杜氏肌营养不良症药物Exondys 51的时候，这种“敌视”又表现为了FDA内部外部不和。当时CDER主任Janet Woodcock在专家咨询会前警告那些咨询会的专家：未能批准一种“实际上对毁灭性疾病有效的药物”的“极端”后果。且在会议期间，委员会成员发现自己“承受着来自大量公众观众的强烈和几乎不间断的压力”，这些观众几乎都是患者和倡导者，除了一人以外，所有人都提供了支持批准的证词。

但是专家们的决议是反对该药物批准，FDA的药品评价I办公室（ODE I）主任Ellis Unger也给出了相似的意见。

在这种情况下，现任FDA局长Robert Califf还在“拉偏架”，声称这只是“专家审查临床证据时出现的常见分歧”。

最终的结果是：FDA没有听从专家委员会的建议，批准了Exondys 51上市。但是，到现在还未读出III期验证性临床以支持其加速批准的有效性。

反倒是Sarepta Therapeutics公司，同一个套路奏效了三到四次，现在FDA咨询委员都会以8:6的投票结果支持加速批准SRP-9001了。

就像David B Ross所言，“对于这种令人沮丧的局面，我们还能做些什么呢？”

通过增加披露透明度，增加预算的方法似乎令人担忧，而在《Freedom of Information Act》的解释权中，FDA重新定义了解释权，以大幅缩小其发布信息的范围。

他最后警告道：应当铭记，对于一项成功的技术，现实必须优先于公共关系，因为自然不会被愚弄。

来源：精准药物 | 新浪医药

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