然而，抗体疗法正在扩展到更广泛的人类疾病，包括传染病、血液学、神经学、眼科、代谢性疾病、肌肉骨骼疾病和移植。目前有13个共同靶标，每个靶标有3个获批抗体（图1B）。绝大多数抗体通过静脉输注(i.v.)或皮下(s.c.)注射给药（图1B）。

图1：市场抗体疗法药物一览

癌症的治疗一直是抗体治疗药物最大的成功案例之一，截至2022年5月有46个药物获批（图1B），许多生命得到延长或挽救。目前抗癌抗体的主要形式是IgG(n 28)，其中6种具有Fc点突变或聚糖修饰，以增强其细胞毒性效应子功能，包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。已批准的抗癌抗体的替代方案包括11种ADC和2种双特异性抗体（blinatumomab和amivantamab）。

癌症中抗体的常见靶点包括B细胞谱系标记物，如CD19和CD20、生长因子受体（表皮生长因子受体[EGFR]和人表皮生长因子受体2[HER2]）、免疫检查点抑制剂（程序性细胞死亡蛋白1[PD-1]和程序性死亡配体1[PD-L1]），和血管生成生长因子（血管内皮生长因子[VEGF]）（图1B）。

图2：选定的经批准的临床阶段肿瘤抗体治疗

除IgG外，ADC是抗癌抗体的第二常见形式，包括11种获批药物（图1B）和 > 80种ADC正在临床开发中。ADC是结合抗体靶向能力与通过连接体连接的细胞毒性有效负载的复杂分子。尽管11种获批的ADC中有6种用于治疗血液恶性肿瘤，但目前临床试验中的大多数ADC靶向实体瘤适应症。随着ADCs在多种不同癌症类型中的获批和成功，人们对其治疗实体瘤适应症的兴趣不断增长：包括曲妥珠单抗emtansine（乳腺）、曲妥珠单抗deruxtecan（乳腺和胃）、sacituzumab govitecan（乳腺和尿路上皮）、enfortumab vedotin（尿路上皮）和tisotumab vedotin（宫颈）。

迄今为止，双特异性的治疗应用主要集中在肿瘤学，BsAb的发现具有高度的实证性，其形式、表位、结合亲和力和效价的几何形状决定了多个分子的制备和检测。例如，高效的双特异性 IgG 生产通常需要稳定的抗体工程解决方案，以促进重链异二聚体和同源重/轻链对的有效形成，形成良好的可发育性特征，包括免疫原性风险的评估和缓解。

双特异性药物在肿瘤学以外的临床应用越来越多。例如，emicizumab（抗因子IXa/X）获批用于治疗血友病A，而faricimab（抗VEGF/Ang-2）获批用于眼科治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。在神经学中，双特异性（抗靶标/转铁蛋白受体）用于促进脑摄取。在感染性疾病中，正在应用双特异性以获得对铜绿假单胞菌等病原体的广泛保护。在自身免疫中，双特异性的应用包括促炎性细胞因子的双重阻断。例如，romilkimab（抗IL-4/IL-13）最近完成了一项弥漫性系统性硬化症的2期研究(NCT02921971)。

一些抗癌抗体（包括检查点抑制剂）存在严重的安全性问题，包括靶向/非肿瘤毒性。抗体的安全性风险可能会因以下因素而加剧：正常组织上的靶抗原表达、使用高效形式（如ADC和TCE）以及肿瘤抗体的低效定位。目前已经设计了多种触发因子激活的抗体，抗体前体药物设计用于不可逆激活，涉及肿瘤相关蛋白酶的裂解。肿瘤中触发因子的异质性可能导致无效激活从而限制疗效。此外，如果触发因子存在于非肿瘤部位，则可能导致不必要的激活并引起毒性。需要更多的研究来了解人类肿瘤和非肿瘤组织中的抗体激活触发因素，并建立用于患者和病变分层的生物标志物。

近年来，人们对使用IgG的替代同种型（包括IgM、IgA和IgE）开发用于肿瘤和其他疾病领域的抗体治疗重新产生了兴趣。迄今为止，在临床试验中仅检测了约20种IgM抗体，成功率非常有限。具体而言，IgG、IgM五聚体和IgM六聚体分别有4、21或24条多肽链，通常分别有2、51或60个N连接糖基化位点。IgM比IgG更难在临床前研究中进行小规模的改造和表达。

IgM抗体的性能优于IgG，引起了人们对IgM临床评价的新兴趣。IgM的高效价可能导致细胞表面受体的广泛交联——激动剂抗体的潜在理想特性。例如，五聚体抗DR5 IgM(IgM-8444)在体外对癌细胞凋亡的诱导作用强于相应的抗DR5 IgG。重要的是，IGM-8444在体外不能杀死原代人肝细胞。相比之下，DR5的四价纳米抗体激动剂在1期临床研究中显示出非预期的肝毒性(Papadopoulos et al.,2015)。IGM-8444在小鼠异种移植研究中也显示出抗肿瘤活性，BCL-2抑制剂或细胞毒性化疗可进一步增强该活性。

抗体治疗的一个主要新兴主题是将抗体递送至选定的器官和组织，包括脑、胃肠道和肺。抗VEGF抗体片段雷珠单抗和brolucizumab证明，玻璃体内(IVT)注射可有效将抗体递送至眼部治疗严重眼科疾病。蛋白质向大脑的低效递送可能使其特别难以结合可能需要大量和化学计量药物才能产生药效学效应的靶标，如tau蛋白和β淀粉样蛋白(Abeta)。大多数获批用于神经系统适应症的抗体用于自身免疫性病因疾病，如多发性硬化症和重症肌无力。最近批准了靶向降钙素基因相关肽(CGRP)（eptinezumab、fremanezumab和galcanezumab）或其受体(erenumab)的4种不同抗体治疗偏头痛。

表2：向指定器官和组织输送抗体

用于皮下给药的工程抗体已获批用于非肿瘤适应症（如自身免疫和慢性炎症性疾病）皮下给药（图1B）超过30种抗体。s.c.相对于i.v.给予抗体的主要优势是给药速度更快：s.c.仅数分钟，而i.v.给药则长达数小时。此外，一些抗体药物在家中s.c.给药是可能的——即使在某些情况下也是如此——并且可能导致更大的患者便利性和依从性以及更低的医疗费用。s.c.递送抗体的一个主要挑战是通常需要配制高浓度的抗体，以便能够以通常为0.5-2.0 mL的小注射体积递送所需的抗体剂量。s.c.给药后抗体的体循环主要通过淋巴系统摄取发生。相反，关于FcRn介导的s.c.抗体通过毛细血管内皮直接摄取的作用，存在相互矛盾的证据。

至于药代动力学，与i.v.给药相比，s.c.给予抗体导致血清峰浓度(Cmax)较低且达到Cmax的时间较长。

近年来开发抗体治疗药物的进展令人震惊，仅在过去十年就有79项获得批准。经批准的抗体治疗制剂的种类已变得非常丰富。期待为抗体疗法未来的进展提供更有价值的参考。