在无菌原料药生产中，更多关注的是对污染的控制和防范，以确保药品的无菌性——而它是靠过程控制来形成最终的无菌保障，而不是依靠最终检验。采用什么样的控制方式就显得尤为重要，既能保证药品的无菌性，同时又能实现生产过程的全自动化。

无菌原料药工艺流程

工艺流程大体可以分为4部分：溶解/成盐，结晶，三合一（洗涤、过滤、干燥），无菌药品分装，工艺流程图见图1

溶解工艺：将溶剂放入反应罐中，开启搅拌投入原料，同时启动温度控制，待原料全部溶解后，加入活性炭，进行脱色。将配制好的溶液经过脱碳过滤器、除菌过滤器、终端过滤器，最终转料到结晶罐。

图1 无菌原料药工艺流程图

结晶工艺：往结晶罐加入异丙醇、晶种开始养晶，待晶体大量析出后，加入异丙醇进行结晶，控制好异丙醇的滴加流速和总量，滴加完成后继续养晶，养晶完成，开始将料液放入三合一。

三合一：母液压滤完成，加入异丙醇进行泡洗，之后进行压滤至无溶媒流出，开启真空并通热水干燥，干燥完成，开启三合一放料阀出料。

药品分装：将物料整粒后放入单锥混合机进行混合，混合完成；开启放料阀将物料放至自动分装系统进行分装、扎盖，完成后进行包装得成品。

图2 系统网络结构图

系统构建

控制系统采用西门子S7-400系统，网络结构图见图2，主要由以下几部分构成：

5台工控机：

ES01：工程师站，程序组态，下装。

OS01-OS04：操作员站，历史数据记录、报警记录、电子签名、审计追踪。

4台防爆触摸屏：

Proface-GP4000系列防爆触摸屏，分布在各个房间，方便操作员操作。

1个S7-416控制器+9个远程IO站（ET200M）

以太网协议：

控制器和工控机及触摸屏的通讯协议采用以太网协议。

Profibus-DP协议：

控制器和ET200M从站、CIP清洗站的通讯协议采用Profibus-DP协议。

图3 三合一温度控制

现场仪表

仪表采用防爆系列（温度、压力、液位），pH、浊度仪、气动隔膜阀、气动球阀、气动隔膜调节阀、质量流量计。总共处理1100个I/O信号。

项目实施（程序功能）

该无菌原料药项目虽然管路错综复杂，CIP/SIP清洗灭菌目标多，控制策略复杂，但经过对工艺的梳理后，控制方案更加清晰，详见下列描述：

CIP清洗。在进行无菌药品生产之前，首先对工艺管路进行清洗。操作员选择清洗配方、清洗目标后，通过DP协议发送给CIP站，CIP站启动，同时DCS系统打开清洗目标的阀门。DCS系统同时监测CIP站的运行状态，包括报警、停机指令，DCS系统会做出相应的判断。

SIP灭菌。在完成工艺管路清洗后，要对该目标进行灭菌。灭菌过程中，保证最低点疏水温度≥121℃且持续30min。灭菌使用的是3bar的纯蒸汽，根据温度和压力，在程序中需要加入安全方面的控制。

全自动加料。全自动加料的实现需要硬件支持，进料管路配置一台质量流量计，控制系统配置一块高速计数器模块（FM350-2）。质量流量计发出高速脉冲信号，一个脉冲100g，脉冲宽度5ms，控制器通过FM350-2采集这些信号进行累计。每种产品需要添加3~4种溶媒，可以实现物料的顺序添加，不仅精度可以保证，而且减少误操作。

罐温控制。需要升温时，夹套内通入热乙二醇；需要降温时，夹套内通入冷乙二醇。当升温和降温需要切换时，必须对夹套内的介质进行吹扫。

三合一温度控制。三合一设备有自己的控制系统，DCS系统要做的是控制好热水罐的温度，温度过高，粉体料会发黄，温度低，三合一时间会长，效率低。温度控制过程中，应用多个设定点的控制曲线，满足三合一在各个阶段对热水的需求。（见图3）

图4 程序按照预先设计好的流程依次运行各个阶段的程序

全自动化配方控制

配方的控制策略分为工艺流程搭建、生产单元功能实现两部分。

根据工艺流程确定配方，该条生产线有5个生产品种。在实际操作中，操作员选择配方，输入批号，确定工艺流程后，程序会按照预先设计好的流程依次运行各个阶段的程序（见图4）。下图中的每个阶段就是一个生产单元。

每个生产单元都有自己的功能实现，包括CIP/SIP、夹套温度控制、进料、转料控制等功能。生产单元的目的就是将这些基本的功能组合起来，形成一个操作流程。图5是溶解阶段的工艺流程，先进行罐的CIP/SIP，保证其无菌性，再进行加料的自动控制，同时使能罐温和搅拌控制，待全部溶解后进行pH控制，脱色完成后转料到结晶罐。结晶阶段的功能由另一个生产单元来实现。

图5 溶解阶段的工艺流程

工艺验证

通过工艺分析，可以确定溶解、无菌过滤、结晶、三合一处理、干燥、分装等工序为工艺验证范围，需要在模拟测试中评价相关工序的无菌保证能力。首先对工艺管路和反应罐进行CIP、SIP验证，然后以培养基为模拟物料，进行3批次模拟灌装验证，最后进行实际生产的工艺验证。实践证明，该套自控系统完全能保证系统的无菌能力。

小结

无菌原料药项目应用全自动化的设计后，车间的生产效率显著提高，产品质量得到了保障。该系统具有电子签名，审计追踪记录，符合GMP、FDA的认证要求，同时为质量管理提供了有效方便的工具。