随着新产品创新的减少和一大批重磅炸弹药物的专利即将到期，仿制药市场日渐兴起。早先开发出受专利保护药物的企业，即创新药品生产商，正日益面临仿制药生产企业的竞争。在许多国家降低医疗成本愿望的推动下，仿制药将被全球几乎所有主要市场接受是预料之中的。印度和中国由于拥有API成本优势和医药中间体的制造能力，在仿制药和医药中间体市场尤其重要。仿制药对专利刚刚到期或者即将到期产品的竞争已升级，降低成本是制造商最先考虑的。

生产工序的改造是提高营业毛利的一个主要因素。创新药生产商可以通过追求新的生产工艺，以一个不同的，更有效的生产工艺来与仿制药生产商竞争。传统意义上讲，生产成本的降低发生在临床开发的后期阶段，是因为创新药生产商不愿意在产品推出之后就改变工艺。但迫于降低成本、监管部门要求和仿制药竞争的压力，其结果是，创新药生产商已越来越倾向于在产品开发的早期就要降低成本。

通过投资于新技术，医药中间体和活性药物成分（APIs）生产工艺的生产能力和效率都可以得到提高。生物催化就是一项公认的可以用来降低成本，提供一套可持续的工艺，并提高API质量的技术。

生物催化应用

生物催化是合成过程中以自然催化剂，如酶制剂，替代化学催化剂进行转化的过程。这种变化可以启用新的，更具可持续性的途径来生产原料药和中间体。酶在有机合成中一个的优势就是它具有显著的选择特性，这带来了一些商业利益，包括:生产单一立体异构体的高选择性，更少副作用，更少再加工或纯化步骤，产品分离更简单，减少污染，所有这些优势意味着更低的成本。生物催化已逐渐成为医药、生产和高分子合成领域发展的一个重要工具，并且能够进行高效的极具吸引力的工业化生产。

度洛西汀的转变

度洛西汀（出售的商品名有Cymbalta, Ariclaim 和 Dulane）是一种血清素，去甲肾上腺素再摄取抑制剂。治疗范围广泛，包括严重抑郁症，一般性焦虑症，疼痛性周围神经病变，以及骨关节炎和慢性下背痛相关的慢性肌肉骨骼疼痛的治疗。主流品牌Cymbalta（中文名为欣百达）的度洛西汀专利已过期，这使得其生产商成为通过生物催化降低成本的理想对象。

以此为例，本文将概述APIs和中间体的生产过程中采用生物催化酶的好处，并就如何通过改善的API质量，简单的合成路径，过程的可持续性和技术优势来实现节约成本和获得更好的最终产品进行说明。

度洛西汀的化学合成

如图1所示，度洛西汀是经8或9步合成。最初，外消旋3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2 -噻吩基）丙-1-醇的形成，需要两个步骤。然后对外消旋混合物然后进行拆分，形成（S）-N，N-二甲基-N-[3-羟基-3（2-噻吩基）丙基]铵（S）-扁桃酸盐。最后，经五个步骤转化为（S）-盐酸度洛西汀。

这是传统的制造方法，它有几个缺点。例如，制造过程中需要多个化学步骤，增加了生产的总成本。还需要增加回收拆分剂和用盐酸加热（R）同分异构体来回收同分异构体的附加步骤。这不仅增加了过程步骤，还会形成杂质影响API和最终产品的质量。

作为一个更大的挑战，这个过程的最终产率受限于大约10-12%乙酰噻吩初始物料的比例。导致如此高的产量损失的一个关键步骤是化学拆分3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2 -噻吩基）丙-1 -醇及去除二甲氨基侧链的一个或两个甲基原子团。此法去除额外甲基基团，需要额外使用腐蚀性试剂处理（S）-3 - （N，N-二甲基氨基）-1-（2 -噻吩基）丙-1 -醇，如苯基或氯甲酸乙酯，以及浓缩1-氟萘之前的碱性水解。

重要的是，关键的拆分步骤形成一个低对映体过量，这意味着最终产品纯度达不到通常要求。药物关键中间体的化学拆分还需要使用一半摩尔量昂贵的（S）的扁桃酸。

为了设计一个更具成本效益的和可持续的生产工艺，不同的技术和方法都应被考虑，包括使用生物催化酶。

降低生产成本

通过使用这类酶法的各种渠道可以降低生产成本。生物催化提供了这样一个机会，让配方设计师和制造商能够使用酶制剂有效地拆分现有外消旋混合物，创造新的手性中心或通过不对称反应提供一个手性纯化合物。这提高了单个立体异构体的生产，副作用小，产品分离更简单，减少废物。由于该技术的高效率，药物生产中使用生物催化的总成本相当低。

由于减少了原料的投入和消耗，通过生物催化法合成度洛西汀具有极大的成本效益。不再需要的原材料包括异丙基醇，L-扁桃酸，乙酰基噻吩，甲醛，氯甲酸苯酯/氯甲酸乙酯，二异丙基乙胺和2-甲氧基-2-甲基丙烷（甲基叔丁基醚）。因此，需要采购和添加到制剂中的成分数量减少多达10％~15％。生产步骤的减少还明显降低了管理费用——设备成本，劳动力成本和能源损耗可节省高达15％。这个由9步精简至5~6步的流水线型工艺，能够在同一生产时间生产更多批次，拥有更高的生产能力，能够节约成本。

可持续的工艺

如前所述，在生物催化中使用高选择性的酶，能较少产品合成过程的步骤。这同样也减少了生产过程中产生的废物和有毒化学残余。生物催化酶本身可以由可再生资源获得并在主要在水中操作，无需使用有机溶剂，从而可替换危险化学品。总而言之，整个生产工艺变得更加可持续和环保。

技术创新为提高产品纯度

除了节约成本，这种新方法还有更多的技术优势。酶法合成度洛西汀使用固定化酶能在储存和运输条件下有更强的稳定性，并且酶制剂的使用简单方便。重要的是，这些酶制剂能够回收并多次重复使用，可降低使用的总成本，提高效率。如有需要，酶法的成路径也可以被转换成一个连续的填充柱/膜基工艺。

这些技术的进步对最终产品持续产生影响。应该注意的是，生物催化用较少的媒介开创更多的线性合成路径。除了提高生产效率外，生物催化还能提高API的质量和生产医药中间体。

采用生物催化方法能在生产API最终产品过程中合成更多的中间体，生产出更纯的产品。此外，手性拆分本身非常干净，所以手性杂质留存的风险将很小。最后，该过程中较少使用溶剂，从而降低溶剂污染的机会。

小结

在API和中间体生产中，对在生产高品质产品的同时提高营业毛利的需求日益增加，并且制造商急于在产品生命周期里越来越早的阶段就采用这些降低成本的措施。使用生物催化合成度洛西汀已表明，生物催化酶是对最终药物产品和其生产过程都十分有利的高效催化剂。它已经表明，通过提供一个可替代的制造工序，整个生产过程变得更加简单高效。这些酶制剂能够为那些寻求更加可持续的，提高性能并降低成本生产的厂商提供一条独特的途径。通过实现这些目标，企业才能在这个竞争日益激烈的市场中与仿制药或其他仿制药生产商抗衡。