时间就是金钱，在生物技术领域中同样如此。在生物医药产品生产工艺的研发中，新的模拟工具成为试验-误差法的终结者。

当引进一种新的药品之后，每天因没有掌握生产工艺技术而耽误的时间是要付出高额代价的。因为自专利公布之后，专利有效期的期限便在一点一点地走向终点。模拟工具是如何加快生物药剂生产工艺研发速度的？科学家小组在多特蒙德技术大学的专题讲座中以紫杉醇的生产工艺为例给予了详细的说明。

科学家们通过有目的的启发、系列试验、模拟和优化等系统方法最终成功地开发出了新的生物药品的生产工艺。在多特蒙德的应用实例是一个精制工艺工程的开发，整个工艺过程包括下列几个步骤：

确定精制工艺的目的；

分析现有的生产工艺；

从理论上确定精制工艺过程的替代方案；

替代方案的试验检验；

模拟有前途的替代解决方案；

优化最后剩下的替代解决方案。

从植物细胞培养中提出抗癌物质紫杉醇的生物工艺技术研发用实际例子清楚地说明了这一过程。紫杉醇是一种天然的、从红豆杉中提炼出来的抗癌物质（细胞生长抑制剂），从20世纪90年代开始在癌症治疗中开始使用。迄今为止，提取紫杉醇的工艺技术有两种：从树皮中分离紫杉醇，治疗一个患者意味着要砍倒8棵红豆杉；或者是非常复杂的化学合成，但产量只有投入原材料的3%。因此，有必要寻找新的紫杉醇生产途径。作为唯一经济可行的解决方案就是通过植物细胞培养。利用植物细胞培育可以分离出浓度很高的紫杉醇生产原材料巴卡丁III。但随后的精制工艺却非常费事、成本高昂。在多特蒙德技术大学的一个科研项目框架内，要求利用模拟技术找到最佳的精制工艺方案。

尝试模拟

精制工艺的目的，是提取巴卡丁III和10-脱乙烯巴卡丁，并去除各种杂质（水、细胞、细胞残片、营养液、不希望有的紫杉醇成分），努力实现99%的纯度。

笔者完成了第一套精制工艺的方案设计，并利用模拟软件建模，以便得到第一次试验的质量和能量平衡数据。在模拟时，多特蒙德的研发人员使用的软件是Inosim Professional和按照试验目的改进的通用模型库。但试验得到的纯度只有70%，因此便利用色层分离技术给予补充、完善。模拟技术虽然得到了很好的纯度，但总体产量却很低。另外，这第一套精制工艺方案所消耗的能源量也很大，而且所使用的稀释剂还有可能危害患者的健康。最终得到的结论是：第一套精制工艺方案不适宜工业化生产应用。

利用启发式方法，多特蒙德的研发人员得到了在实验室环境中完成的、最终达到产品希望纯度时不同分离方法的清单。按照这一清单，在实验室中对各种不同的替代工艺方案逐一进行试验。在这些试验中，除对精制工艺的可行性进行验证之外，还对各种操作进行选择，以便找出最佳方法，另外还对提高产量的可能性进行探索。在第一次系列试验的基础上得到了多个更加符合要求、更加理想的替代解决方案，并开始了第二次系列试验。第二次系列试验之后会得到一个最接近要求的纯度值和产量最高的理想解决方案。以这个方案为建模的分析基础，可在计算机中详细地进行模拟演示。酶化、吸附、解吸附、萃取，一切都按照工业化生产的模式进行。在上述每一个生物技术流程中，都会利用模拟软件的标准模块（例如：罐、混合器、离心分离机）绘制出相应的工艺流程图。利用方案编辑器为工艺流程图中的每一台设备制定相应的工作指令等文件。最后，可以在计算机上观察整个分离工艺流程和各个细节的动态情况。最后的模拟运行提供了详细的分离过程和近似实际的分离产能、资源消耗和所产生的费用。精制工艺过程的动态模拟，也就是利用模拟技术对不同流程工艺范围的产能和产品纯度的模拟使得整个开发过程更加透明。这一实例表明：分离过程的早期阶段也有很大的改进提高潜力可以挖掘。为了充分挖掘这一潜力，流程工艺技术的科研人员采用了模拟软件中的优化模型。

面临信息流的问题

在精制工艺的优化过程中，并没把精力长时间集中到单一的设备和流程工艺步骤中，相反是把精力集中在整个工艺流程中。精制工艺优化的一个典型问题就是大量的、需要处理的参数。在本例中，需要处理的这类不同参数就多达19个（例如：稀释剂用量、萃取次数、生产时间与纯度之比等等）。优化模块利用了当前最先进的数据运算处理技术，例如：MILP、MINLP或者进化算法。为了使中小企业也能够方便地利用这一方法开发自己的生物技术产品，多特蒙德的研究人员开发出一个“早期优化模块：Inosim Bio Optimierung”。本例所述实例表明：19个必须处理的数据利用这一模块优化后只剩下9个是与流程工艺过程有关的数据了。然后利用统计学的响应面法表示流程工艺过程的状况。在此基础上，还制定了一个详细的试验规范（DoE）。这一试验规范包含了整个过程，可用于二阶多项式的模拟。由于这些简单的多项式使得具有基本数学知识的人员也可以对精制工艺过程进行优化了。与其他优化计算方法（手工计算、蒙特卡罗随机模拟方法、进化计算方法）相比较，Inosim Bio具有更加高效、更好的优化性能。

小结

由多特蒙德科研人员开发的、基于模拟技术的生物过程设计方法能够在最短的时间内对生命科学领域中的工艺过程进行优化。实践检验的成果也已经纳入开发的Inosim软件系统之中了。在利用这一工具成功地完成许多中小企业的项目之后，下一步就是在大型工业企业的生产过程中对这一软件进行测试、评估了。

本文内容是多特蒙德技术大学（生物和化学工程）流程设备和流程工艺系的科学工作中Katrin Sulzbacher女士2012年为流程管理学院所作的专题报告为基础改写的。