近几个月来,制药业全行业抗癌研发线出现了一批新的研究数据,而这最终可能会促成黑素瘤治疗领域取得重大突破。

黑素瘤最常出现在皮肤处,也可能会出现在肠道或眼睛部位。当它发展到晚期时,就成为目前最难治疗的肿瘤之一。据估计,全球每年有大约40000人死于这种疾病,而在发达国家,今后几年里,黑素瘤病例预计将增长1倍,从目前的138000例增加到2019年的227000例。

最近,罗氏发表了它开发的候选药物RG7204的研究数据。Ⅲ期试验数据显示,它有助于此前并没有接受治疗的晚期皮肤癌患者延长生存时间,并且不会让他们的病情恶化。

罗氏首席医疗官Hal Barron表示,作为一种个性化研发新药,RG7204首次显示出可以给转移性黑素瘤患者带来巨大的生存好处,对BRAFV600变异呈阳性的黑素瘤患者来说,这是一个重要的进步,因为这些人拥有的治疗选择极其有限。

RG7204是一种口服小分子药物,它由罗氏和Plexxikon公司联合开发,被用来有选择性地抑制一种会导致癌症的变异BRAF蛋白。

在所有转移性黑素瘤病例中,大约有一半发生BRAF蛋白质变异。转移性黑素瘤是侵袭性最大的一种皮肤癌,患上这种癌症的病人在确诊之后的生命通常只有几个月。RG7204已经在Ⅰ期和Ⅱ期试验中给人留下了深刻印象,在Ⅲ期研究中,它可以提高病人的整体生存期和疾病无发展生存期(与采用目前的标准治疗药物 dacarbazine的病人相比)。

有关RG7204的完整研究数据将在今年晚些时候举行的一次医疗会议上公布,但是,市场调研机构Jefferies国际公司称初步研究结果“非常令人鼓舞”。

现在,参与罗氏BRIM3对照组试验的病人可以选择使用RG7204进行治疗,罗氏表示,它正在与各国卫生机构紧密合作,以扩大RG7204的早期试用计划。

GSK:针对晚期患者

葛兰素史克(GSK)已经开始对2只名为GSK2118436和GSK1120212的新药进行后期临床试验,这两只新药被用来治疗晚期或转移性黑素瘤。

与罗氏开发的RG7204一样,GSK将通过研究看看它们是否会阻止或减缓BRAFV600变异的皮肤癌患者的病情发展。据称,这种变异出现在50%~60%的黑素瘤病人中间,要让药物治疗变得更加有效,它将需要配套的诊断工具。

名为BRF113683的Ⅲ期研究将对GSK2118436(一种BRAF抑制剂)与化疗药物dacarbazine(DTIC)进行比较,参与研究的对象是以前没有接受过治疗、BRAFV600变异的晚期或转移性黑素瘤患者。

第二项研究METRIC将对MEK抑制剂GSK1120212与化疗药物DTIC或Paclitaxel(紫杉醇)进行比较,面向的是BRAFV600变异的晚期或转移性黑素瘤患者。

GSK肿瘤研发部总裁Paolo Paoletti说:“通过将我们的研发计划重点集中在V600变异的病人,我们正在努力弄清我们的研发型MEK和BRAF抑制剂如何才能最有效地被用来治疗转移性黑素瘤病人。除了对转移性黑素瘤正在进行中的研究以外,我们还在尝试用GSK2118436和GSK1120212(不管是单独使用它们还是与其他药物组合在一起使用)来治疗其他癌症,这其中包括胰腺癌、顽固性或复发性白血病以及其他实体肿瘤”。

百时美施贵宝:药物审批被延迟

百时美施贵宝(BMS)已经在这一领域落后于进展最快的竞争对手,FDA已经对它开发的Yervoy(ipilimumab)推迟作出重要的审批决定。

该药于2010年获得快速审批资格,初期FDA拟在去年12月底作出决定,但是,这一日期现在已经被延迟到今年3月26日。

这种免疫治疗药物是一种细胞毒T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)药物,它所针对的是T-细胞。对那些以往治疗已经失败并且无法手术切除的Ⅲ/Ⅳ期黑素瘤患者来说,该药已经显示出可延长病人的整体生存期。为了对FDA的要求作出回应,BMS提交了进一步的数据分析,这些数据与BMS目前申请用该药来治疗那些预先治疗过的晚期黑素瘤有关,FDA认为这是对该药的生物制品许可申请(BLA)的一个重大补充。

BMS表示,它对与FDA之间展开的沟通交流仍然感到鼓舞,并且对ipilimumab的整体开发充满信心。目前,Ipilimumab也在接受欧洲药品管理局以及世界上其他卫生监管部门的审查,用来治疗事先经过治疗的晚期黑素瘤。

BMS的产品研发线还有IL-21蛋白质,这种细胞因子目前正处于Ⅱ期试验阶段,它有潜力成为转移性黑素瘤的一种免疫治疗药物。

礼来、辉瑞:研发遇阻

由于存在严重的安全问题,去年12月,礼来被迫停止对其开发的黑素瘤候选药物tasisulam所开展的Ⅲ期试验工作,在研究期间有12人死亡。

辉瑞将与瑞士Debiopharm公司共同开发用来治疗晚期黑素瘤的单克隆抗体药物。

两家公司将对辉瑞研发的这种化合物tremelimumab(CP-675,206)应用于无法切除的Ⅳ期黑素瘤展开Ⅲ期试验,它们将利用生物标记来挑选那些最可能对治疗作出响应的黑素瘤患者。

辉瑞肿瘤学业务部总裁Garry Nicholson表示:“与我们的合作伙伴Debiopharm继续对tremelimumab实施临床开发,表明我们承诺要为癌症病人开发出个性化药物。Debiopharm是一家成功的制药公司,它已经在全球范围内取得了令人瞩目的成果。这种合作开发关系为两家公司充分利用对方的专业知识提供了一个契机”。根据双方签订的协议条款,Debiopharm将承担起对tremelimumab进行Ⅲ期试验的责任,辉瑞将负责对tremelimumab实施全球商业化推广。

2008年4月,辉瑞中止了对tremelimumab用来治疗晚期黑素瘤患者的Ⅲ期试验工作,因为在这之前,对中期研究数据所作的安全审查表明,这项试验并没有显示出该药优于标准的化疗药物。对从这项试验中获得的数据所作的分析识别出了生物标记,这种生物标记将被用于即将开展的试验工作,主要是用来挑选参与试验的病人。

诺华:降低疾病治疗难度

诺华也在对它开发的Tasigna进行研究,它有潜力用于特别难以治疗的黑素瘤。

Tasigna(nilotnib)通过抑制c-kit蛋白而发挥治疗作用,这种蛋白对多种癌症的形成和发展起到比较重要的作用。

拉什大学癌症中心主任、这项研究的首席研究员Howard Kaufman表示,这种靶向治疗药物有望将癌症从一种致命的疾病转化成为慢性但却可控的疾病。

Kaufman说,对于晚期黑素瘤,目前缺乏满意的治疗药物,但是,包括疫苗、抗体和小分子化合物(比如nilotnib)等在内的新靶向药物正在接受临床试验,进一步充实了治疗手段。这次试验尤其重要,因为c-kit变异更常出现在粘膜和脚部位发生的黑素瘤,而从以往经验来看,它们是很难治疗的黑素瘤。

安进:开发新型疫苗

安进以10亿美元的价格收购了BioVex公司,这家生物科技公司的重要资产是它所开发的新颖癌症疫苗OncoVEXGM-CSF。

OncoVEXGM-CSF是一种新型的溶瘤细胞候选疫苗,旨在治疗黑素瘤以及其他实体肿瘤,并用来治疗尖锐湿疣。

安进已经对50名患转移性黑素瘤的病人进行了Ⅱ期试验,这些病人大多没有能够对常规治疗药物作出反应。

病人对这些常规治疗药物的响应率至多只有大约15%,而OncoVEXGM-CSF却显示出26%的响应率。到试验期结束,在50名病人中有8人癌症消失,每2周接种一次,注射次数总共达到24次,或者直到黑素瘤消失。另有4名病人在手术之后或者在对新病灶进一步接种之后癌症消失。大体上,病人的一年期存活率是58%,2年期存活率是52%。研究结果发表在去年12月的《临床肿瘤学杂志》上。

拉什大学癌症中心主任Howard Kaufman也在对OncoVEXGM-CSF开展研究工作。去年4月,他评价说:真正让我们感到惊讶和鼓舞的是,这只疫苗不仅对我们所注射的细胞产生治疗作用,而且对我们无法触及的身体其他部位的病变也产生治疗作用。换句话说,疫苗引发了免疫反应,这种反应通过血液传播到了那些病变部位。这是迄今为止为黑素瘤开发的疫苗所获得的最好研究结果,但是,该疫苗的效果仍然需要在更大规模的病人中得到确证。