2018年全球生物药市场规模超2 000亿美元——生物制药行业在整个医药行业中发展势头迅猛，相关政策持续推进。2018年，首个国产黑色素瘤创新药获批上市，HIV领域有了新的进展，也同时有长生生物疫苗，基因编辑婴儿等引起舆论哗然的重大事件。但总体来说，2018年是生物制药行业丰收的一年，在此盘点2018，期待2019。
文/ 本刊记者 邓华凤

重大事件

美国开发出新型艾滋病疫苗
2018年尾声，生物制剂圈迎来了迎来了令人振奋的消息。来自斯克利普斯研究所的科学家们克服此前HIV疫苗开发的技术障碍开发出了一种新型的HIV候选疫苗，在动物实验中这种新型疫苗能刺激动物机体产生一种强大的抗HIV抗体反应。研究者表示，这种新型疫苗策略的开发基于HIV的包膜蛋白Env，此前研究人员很难利用Env蛋白开发刺激机体出现特殊免疫力的疫苗。猴子实验显示，接种这种疫苗能保护它们免受与人艾滋病病毒相似病毒的感染。这为防治艾滋病带来了新希望。研究人员接下来计划开展人类临床试验，争取早日将这种新型疫苗投入应用。
首个国产黑色素瘤创新药获批上市
12月17日，国家药品监督管理局有条件批准首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益)上市。这是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。
此次获批的特瑞普利单抗是由君实生物旗下公司苏州众合生物研制开发的抗PD-1受体的全人源单克隆抗体。本品的临床试验结果显示，治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的客观缓解率达17.3%，疾病控制率达57.5%， 1年生存率达69.3%。本品的上市批准对解决我国肿瘤患者临床用药选择具有积极意义。

免受HIV感染的基因编辑婴儿诞生
11月26日，中国南方科技大学研究员贺建奎宣布，通过CRISPR基因编辑修饰胚胎CCR5基因并将其植入母体内，得到了基因编辑双胞胎女婴露露和娜娜，称婴儿不易感染HIV。此外，贺建奎在第二届人类基因组编辑国际峰会上还透露，还有一位母亲怀有基因编辑了PCSK9基因的婴儿处于待产状态。此试验因技术、伦理、透明度等问题引得全球舆论一片哗然，并被认为在一定程度上损害了中国的科学声誉。在2018《自然》十大人物中，贺建奎被称为“CRISPR流氓（rogue）”；《科学》杂志认为，他滥用这项技术，制造了一场“科学崩坏”事件。

信达生物上市大涨 
10月31日，国内生物仿制药头部公司信达生物-B（1801.HK）在港交所挂牌交易，股市开盘后，信达生物股价开盘5分钟后上涨2.5%，收于16.66元/股，涨幅达19.6%。值得注意的是，信达生物是继歌礼生物、百济神州、华领医药后第四家赴港上市的未盈利生物医药独角兽企业。
12月13日，信达生物提交的信迪单抗注射液的上市申请（CXSS1700038）获得CDE承办受理。这是首个提交上市申请的国产PD-1单抗，用于治疗霍奇金淋巴瘤。信迪单抗也是继百时美施贵宝公司Opdivo之后第2个提交中国上市申请的PD-1/PD-L1类药物。
信达的上市对整个未盈利生物科技公司都有一个标杆作用，在未来，我们期待着越来越多的企业能凭借自身超强的产品研发获得了市场和资本认可，跻身生物医药独角兽行列。

长生生物疫苗事件
2018年，一年卖出中国1/4狂犬疫苗的长生生物出现疫苗造假事件，这是继2016年山东“假疫苗”案之后，又一件震惊全社会的恶性事件。自2018年7月事件爆出以来，党中央国务院责令严查。调查组发现，长生生物严重违背GMP规范，罔顾药品质量主体责任，以欺瞒手段骗取批签发，时间跨度长达3年半之久。在这段时间内，长生生物的狂犬病疫苗市场份额迅速增长，意味着受影响人群广泛，而狂犬病又是一种无药可治，一旦发病短时间致死的疾病，由此引起的社会恐慌就可想而知了。
基于查明的违法违规事实， 2018年10月16日，长生生物主要子公司长春长生生物科技有限责任公司因违法违规生产疫苗，被药品监督管理部门给予吊销药品生产许可证、处罚没91亿元等行政处罚。
2018年11月16日，深交所启动对长生生物重大违法强制退市机制。

诺华继续出售非核心资产
9月6日，诺华宣布以10亿美元的价格，将旗下仿制药单元山德士在美国的皮肤科业务和仿制口服固体制剂产品组合出售给印度仿制药企阿拉宾度（Aurobindo）的美国子公司Aurobindo Pharma USA Inc。这笔交易中包括大约300种产品以及额外的开发项目，其中包括山德士美国仿制&品牌皮肤科业务以及其皮肤病学开发中心。而在8月底，诺华已将旗下囊性纤维化产品组合作价4.63亿美元出售给美国仿制药商迈兰（Mylan），包括TBOI Podhaler（妥布霉素吸入粉）和TOBI solution。诺华2018年一直在剥离非核心资产。3月底，以130亿美元向葛兰素史克出售其消费者医疗合资公司36.5%的股份；6月下旬，又将爱尔康眼科护理业务拆分为一家独立公司；7月中，诺华生物医学研究所（NIBR）关闭了其美国埃默里维尔的早期抗感染研究项目，并裁员约140人。

未获盈利生物科技企业开启
赴港IPO之路
经过近五年的酝酿，这项被业界称为“香港市场近25年来最重大的一次上市机制改革”的新规，终于在今年4月落地。“新政”对于生物科技领域有所倾斜，允许尚未盈利的生物科技公司赴港上市。
某种角度来说，“新政”像是为平安好医生开了一条康庄大道，后者在5月便顺利登陆港交所。不过，除了平安好医生这类互联网医疗科技公司之外，生物医药企业也迎来新机会。
8月1日，歌礼生物在港交所敲钟上市，成为港交所首家未获盈利的生物医药企业；8月8日，百济神州也紧随其后赴港完成上市；9月14日，致力于2型糖尿病创新药研发的华领医药在港交所IPO；10月31日，信达生物募资净额约为31.55亿港元，成为港交所第四只未盈利生物医药股；12月24日，第五家在港上市的未获盈利生物医药公司“花落”君实生物。
公开资料显示，目前排队赴港IPO的生物医药企业还有亚盛医药、盟科医药、复宏汉霖、康希诺、迈博药业、基石药业、AOBiome Therapeutics、Stealth BioTherapeutics等，均未实现盈利。众所周知，生物医药行业存在研发投入大、研发周期长等风险，港交所“新政”拥抱未获盈利的生物科技公司，一定程度上可以缓解该类企业在资金上的压力，刺激创新药的加速落地。

药明生物大规模海外建厂 
药明生物（WuXi Biologics， 2269.HK）4月30日宣布，公司计划未来五年内在爱尔兰敦多克市总投资3.25亿欧元，用于新建生物制药生产基地。这是药明生物在中国境外投资建设的第一个生产基地，也是中国制药行业首个大规模的海外建设新厂投资项目。爱尔兰总理Leo Varadkar先生出席了4月30日在敦多克召开的项目发布会。
药明生物5月22日宣布投资8 000万新币在新加坡新建生产基地。
药明生物6月11日宣布，公司计划投资6 000万美元(约合3.8亿人民币)，在美国马萨诸塞州伍斯特市新建现代化生物制药临床样品和商业化生产基地，并创造约150个工作岗位。这是药明生物在全球范围布局的第十一个生产基地，是药明生物首次在美国新建生产基地，也是公司继爱尔兰、新加坡后投资建设的第三个海外生产基地。

血液检测公司Theranos
民事欺诈案和解
3月14日，血液检测公司Theranos, Inc及其创始人Elizabeth Holmes与美国证券交易委员会（SEC）就民事欺诈指控达成和解。曾经价值90亿美元的Theranos承诺通过技术改革医疗保健，其技术可以让用户只需在附近合作药房点，采指尖上几滴血液，4个小时就能得到 240 多项检测结果，而费用却比医院便宜一半。但SEC声称，Holmes和前Theranos总裁Ramesh Balwani夸大了该技术的能力，被投资者要求给予超过7亿美元的误导性索赔。在和解协议中，Holmes同意支付50万美元的罚款，返还1 890万股股票并放弃对公司的投票控制权。Holmes和Balwani在今年6月因联邦欺诈指控被起诉，他们对此表示不认罪。9月5日，在给Theranos股东的一封电子邮件中，该公司宣布解散。截止报道日，两人仍在等待刑事审判。而Theranos，这位爱在公共场合身着黑色高领毛衣，举手投足之间都有点儿乔布斯范儿的女创始人，之前被称之为女版乔布斯。

28项进口药品“零关税
此前，国务院关税税则委员会对外印发公告，自2018年5月1日起，对部分药品进口关税进行调整。据悉，该次调整以暂定税率方式，将包括抗癌药在内的所有普通药品、具有抗癌作用的生物碱类药品及有实际进口的中成药进口关税降为零，一共涉及28项进口药物。
根据前瞻产业研究院发布的《2018-2023年中国抗肿瘤药物行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》数据显示，目前我国抗肿瘤药物的销售规模保持年均约20%的增速，2017年国内市场规模约为1 410亿元。其中，近半数市场被进口药瓜分。受到关税过高、代理层级多、垄断供应等因素的影响，药价过高的问题尤其突出。
12月24日，财政部发布消息称，经国务院关税税则委员会审议通过，并报国务院批准，自2019年1月1日起，我国将调整部分商品的进出口关税，其中就包括对部分药品原料实施零关税。未来，对于抗癌药物，国内患者将有更多的选择。

行业趋势

大批生物制剂专利即将到期，国内生物类似药研发推上日程
目前，一大批生物制剂专利已经或即将到期，包括阿达木单抗，英夫利昔单抗，依那西普，利妥昔单抗，贝伐单抗，曲妥珠单抗等，国内生物类似药研发的情况备受关注。国家对医药行业发展大力扶持，国内生物类似药的发展也跟着呈上升趋势。然而，同欧美发达国家相比，中国生物类似药的研发实力仍存在巨大差距。且如何与原研药竞争，如何才能被纳入国家医保，将成为影响生物类似药发展的重要问题。
生物类似药具有一些独特的特点。首先是他们的技术要求高，由于它们在细胞中生产，生物类似药的有效性和安全性可能因批次而异。因此，在开发过程中质量控制的关键技术至关重要。许多工艺步骤，包括细胞培养、产品加工和纯化、储存等，都会影响最终产品质量。因此，毫无疑问，监管机构，尤其是欧美的监管机构，在批准之前需要进行大量关于生物类似药的临床数据分析。这最终转化为到相对较高的生产成本。
生产成本的增加又带来新的问题，那就是投资风险。生物类似药的研制周期越长，成本越高，会带来较高的投资风险。一般来说，成功开发生物类似药需要8到10年甚至更长时间，投资或可高达2.5亿美元。相比之下，化学仿制药可能只需要3-5年，其投资成本可能在200万至300万美元之间。国内药企对于生物类似药的投入热情能否延续，生物类似药的发展，值得观察的。

一致性评价贯彻实施，带量采购，
“降价”“控费”成关键词 
我国仿制药质量参差不齐，原研药与仿制药不在同一招采层次，导致已过专利期的原研药仍然可以在我国取得良好的销售成绩。在此背景下，仿制药一致性评价应运而生。一致性评价有利于提升国内仿制药的质量，通过一致性评价产品直接挂网，临床优先选用，与原研药形成直接竞争。一致性评价进行得如火如荼，为“4+7”带量采购政策落地提供了基础条件。
2018年12月6日，牵动了无数医药工作者的4+7带量采购招标工作正式结束：本次采购，31个试点通用名药品有25个集中采购中选，成功率81%。其中通过一致性评价的仿制药22个，占88%，原研药3个，占12%。拟中选价平均降幅52%，替诺福韦二吡呋酯降幅96%，天晴的恩替卡韦降价92%，降价效果显著。
2018年4月12日，国务院常务会议决定自2018年5月1日起对进口抗癌药实施零关税，以降低抗癌药生产、进口环节增值税税负。2018年10月，国家医疗保障局对外公布，17种抗癌药纳入医保报销目录，谈判药品价格平均降幅过半。2018年11月份正式推出的4+7城市药品集中采购进一步促使药品价格下调。2018年12月26日，国家卫生健康委体改司监察专员姚建红在召开的新闻发布会上表示，下一步工作的重点之一仍是降药价。
2018年是医药改革积极实践的一年，多项重磅举措相继出台和实施，相信随着时间的推移和检验，这些政策会逐渐完善，并给国民带来切实利益。

生物制药行业丰收的一年 
近两年，面对诸多优良政策的积极促进和生物技术的不断突破，更多机构选择投资回归专业化，坚持价值投资，生物制药市场相较于其他行业获得了更多资本的青睐。
今年4月，港交所还出台新政允许尚未盈利的生物医药公司上市。
投资者对生物技术行业的热情在2018年蓬勃发展，到第三季度，无论是IPO的公司数量还是它们筹集的资金，都大大超过了2017年，而2017年本身就是一个强劲的年份。有业内人士表示目前正处于生物制药历史上最长、最活跃的融资窗口，从2013-2018年，上市公司的数量和筹集的资金几乎与生物制药行业之前的整个历史数值相当。特别值得注意的是，很多公司尚未有药物投入临床阶段，仍然可以利用强劲的IPO市场获得充裕的资金。在今年第四季度，行业投资增长有所放缓，分析人士认为这只是一个暂停和消化的短暂中场休息。 
除了投资者的踊跃，许多初创企业也是带金登场，可谓“腰缠十万贯，骑鹤上扬州”。对50家专注于药物发现的初创公司进行汇总，它们在今年都成功获得了A轮融资。数十亿美元也给行业带来了新技术，其中很大一部分集中在三个治疗领域：肿瘤、自身免疫性疾病和中枢神经系统。今年的风投公司也集中在一些技术趋势上，包括下一代细胞疗法、基因疗法、直接或间接抑制RNA的小分子，以及以前不可成药蛋白的靶向分子。70%的公司在银行至少有4 000万美元的资金，我们有理由相信，这些新技术有充足的动力将来可转化成候选药物。
今年以来，并购市场热度进一步提升，根据汤森路透数据统计，截至今年10月，全球制药领域并购总规模已突破2000亿美元。
今年以来医药行业的并购呈现需求急迫、覆盖面广以及金额巨大等特点，在国内医疗保健行业上市公司357起并购交易中，又以生物制药领域最为突出，数量占医疗保健全行业3/5。