为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，新版GMP 要求对清洁方法(即清洁规程)进行验证， 明确了清洁方法验证的目的( 有效防止污染和交叉污染)、要点和技术要求(见第一百四十三条)。

设备污染和交叉污染主要源于理化污染(如活性物质残留、清洁剂残留、外来物质等)和生物污染(如微生物或内毒素等)。进行清洁验证前应当合理地确定活性物质残留、清洁剂和生物污染的限度标准， 要使用经验证的、足够灵敏的分析方法进行检测。

通过风险评估确定验证的产品以及设备的清洗最差条件，重点确认最难清洁的部位和产品的清洁效果。基于对待清洁设备较长时间放置后可能加大清洁难度(待清洁物质附着力增加)，以及已清洁设备较长时间放置被生微生物污染的风险增加的考虑，应当通过验证确定已清洁设备保留时间(清洁后至再使用之间的间隔时间)和待清洁设备保留时间(设备使用后至清洁之间的间隔时间)。

清洁验证的运行次数和工艺验证类似，国内外GMP 要求并未强制限定为必须进行连续三次。我国新版GMP《确认与验证》附录明确指出：清洁验证次数应根据风险评估确定，但通常要进行至少连续三次成功的清洁程序并符合制订的可接受标准，方可认定该方法通过了验证。

另外， 即使在生产过程中采用了经过验证的操作规程进行设备清洁，必要时，还应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测( 新版GMP- 第一百九十七条- ㈥)，对设备的清洁效果进行持续确认。

对于处在研发阶段的药物(如临床试验样品)或不经常生产的产品， 可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证( 新修订的欧盟《确认与验证》附录采用了“清洁确证”这样一个新概念)。对于无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。

正如美国《清洁工艺验证检查指南》所指出的，围绕着“为什么要做清洗操作?怎么做?清洗的方法是什么?清洗到什么程度?怎么判断已经清洗干净?清洗的检测方法是什么?用什么方法判断已清洗好了?取样位置是什么?什么时间取样?取样的频率和方法?”这几个核心问题开展清洁验证工作，也就把握住了清洁验证的关键。

由于目前手工清洁仍被普遍采用，对人员的操作要求极高，重复性较差。为了证明清洁方法的持续有效，需要定期进行清洁再验证， 以确认清洁方法的有效性。

另外，当采用阶段性生产方式时，考虑到残留物“累积效应”的影响，应当选择阶段性生产的最长时间和最大批次数量开展清洁验证，以作为评价依据。

由于反复清洗至清洁的方式不具备“重现性”，我国新版GMP《确认与验证》附录借鉴了欧盟的《确认与验证》(附录15)的要求，不再接受在清洁验证中用“目视清洁”作为唯一可接受标准使用的作法。

另外，活性物质残留风险主要是其可能带来的潜在毒性，其风险可接受的限度来源于其本身的毒性数据， 传统的10ppm 或1/1000 日剂量计算残留的方法将逐渐被基于风险的毒理学评估计算方法代替(具体参见欧盟2014年发布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》)。因此，我国新版GMP《确认与验证》附录也明确了活性物质残留限度标准的建立要基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估。

总之，清洁验证一般按照制订清洁方法、验证(验证后确认清洁方法的有效性，确定定期确认的周期以及定期确认的检测方法和可接受标准)、定期确认、必要时(相关条件发生变化)进行再验证这样一个流程进行。再确认或再验证是指对已经确认或验证过的设施、设备、工艺和操作(包括清洁方法)等在使用一定周期后，旨在证实其“验证状态”是否发生漂移而开展的工作。在此，应充分考虑质量风险管理的应用，对设施、设备和工艺等进行定期的回顾审核，通过风险回顾来进行差距分析以发现系统性偏差，找出存在的问题，当趋势出现渐进性变化时，应进行评估并采取相应的措施，考虑是否需要实施再确认或再验证。通过再验证使设备仪器得以校正，各种偏移得到修正，相关规程或标准得以完善。

传统的再验证(涵盖再确认)包括强制再验证(如无菌操作的培养基灌装试验、计量器具的强制检定、高效过滤器检漏等)、定期再验证(如灭菌设备等)、改变性再验证。

与98 版GMP 第五十八条阐述的“再验证(涵盖再确认)”相比，新版GMP 对再确认或再验证作出了重新划分，其第一百四十四条中的“再确认或再验证”不包括改变性再验证( 与再确认)，而是将其放在了新版GMP 第一百四十二条中。

对于设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。

笔者认为，国内制药企业应主动开展持续工艺确认，以更精准有效的持续确认替代定期的再验证。

另外需要引起关注的是，在新版GMP《确认与验证》附录中特别强调了“应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证”。这也是验证技术已成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段的直接体现。

新版GMP 增加了企业应当制定验证总计划的要求( 见第一百四十五条)。强调企业验证活动都应事先制定计划，验证的关键信息都应在其中，并以文件的形式记录、保存验证信息。

同时，为了有利于药品生产和检验“验证状态的保持”，在第一百四十六条提出了在验证总计划和其他相关文件中必须作出明确规定：要保持厂房、设施、设备、生产工艺、操作规程、检验仪器和检验方法持续稳定，保证其始终处于验证过的状态。

验证总计划(VMP)是确认与验证工作要遵循的各项基本原则和关键要素等关键信息的汇总。它阐述了企业应进行验证的各个系统，验证所遵循的规范，各个系统验证应达到的目标，是对整个验证程序、组织结构、内容和计划的全面安排，是指导企业进行验证的纲领性文件。

对于大型和复杂的项目(如建造多个新厂房等)，可制订单独的项目验证总计划(针对每个新厂房)，这便于清晰描述出所有验证活动，使工作更具针对性和指导性。

新版GMP《确认与验证》附录特别要求，验证总计划应当至少包含确认与验证的基本原则;确认与验证活动的组织机构及职责;待确认或验证项目的概述;确认或验证方案、报告的基本要求;总体计划和日程安排;在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证;所引用的文件、文献等信息。

验证工作是参与药品生产与质量管理活动各部门共同的责任。验证总计划包括了生产系统验证和质量系统验证内容，所以验证总计划谁起草并不是主要问题。如果验证工作归属于质量部，则验证总计划由质量部起草或是由各部门分别起草后由质量部QA人员汇总，再由各相关部门共同审核;如果设有独立的验证部门，那就由验证部门起草，质量部门

牵头各部门一起审核。验证总计划的批准人可以是企业负责人，也可由企业生产负责人与企业质量负责人共同批准。

验证工作实施的依据是确认或验证方案。确认或验证方案是一份对确认或验证活动和合格标准进行详细描述的文件。确认或验证方案内容包括：确认或验证对象、目的、目标和范围、要求与内容、实施所需条件、标准、测试方法和时间进度等。

确认或验证报告是验证工作完成的证明。确认或验证报告内容包括：确认或验证实施情况、实施结果总结和分析、偏差和纠正措施、结论、附件(包括原始数据)及参考资料等。

新版GMP 指出， 在实施确认或验证前， 要根据具体确认或验证对象制定确认或验证方案，而且要经过审核批准后方可实施。参与确认或验证人员的职责应在方案中予以明确(见第一百四十七条)。同时规定应按照经过批准的确认或验证方案展开确认或验证工作，并对工作完成后的文件编制提出了要求：确认或验证工作要有记录，实施结束要有书面的确认或验证报告，记录确认或验证的结果、结论、评价、建议等，并通过审批，归档保存(见第一百四十八条)。

确认与验证方案要经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。

目前，供应商参与药企确认与验证活动或由第三方提供验证服务的现象相当普遍，若是供应商或第三方提供的确认与验证的方案、数据或报告，企业应当对文件的适用性和符合性进行审核、批准。

在确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施;对于已批准的确认与验证方案的变更，进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。

当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并按偏差程序处理。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估， 走相应变更程序。

新版GMP 还强调了药品生产工艺规程和操作规程的确定要以验证结果为依据( 见第一百四十九条)。

应特别注意，工艺规程、操作规程、中间产品(体)/ 中间过程控制标准、物料与产品标准及检验方法均需在工艺验证后批准，方可成为在日常工作中正式执行的受控文件，任何变更必须执行变更控制程序，必要时进行再确认或再验证。

小结

笔者以为，科学而有效的确认与验证活动必须专注于产品质量和生产能力的保证，不能仅出于满足法规的符合性。应遵循基于控制质量风险的方法，基于降低患者风险的理念，首先理解工艺过程，确保足够的风险控制机制被包含进设计中。以此为立足点，提出一个基于产品和工艺的URS，保证影响产品质量的关键工艺参数，关键功能受控，把更多注意力放到DQ(设计确认)上，确保质量源于设计的目标已达到;聚焦于PQ(性能确认)以证明URS 得到满足。立足于研发获得的信息与知识开展工艺验证活动，把物料属性和工艺参数与药品关键质量属性相互联系起来，倾心力于那些重要的、影响产品质量的因素。只有这样，才能确保验证工作的效率，减少和避免在验证工作中普遍存在的“高投入，低收效”的状况。

验证是GMP 的基石， 是药品质量风险得到有效控制的证明，是支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。质量源于设计，设计方案的可行性和设计标准的可靠性须借助验证技术加以证明。“标准”依托于过程，并最终为过程受控服务。以确认与验证结果为基础的“标准”的确立，使我们有章可循，按章办事。从而实现过程确实受控的目标。过程管理又要遵循动态法则，在以“标准”对影响质量的各个因素监控的同时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制定的合理性及有效性，对已确认或验证状态是否发生漂移作出评估，进而通过再次确认/ 再次验证的手段或对历史数据进行回顾总结的办法，对确认或验证状态进行持续核实(或称核查)。必要时，对“标准”进行适当的修订。(待续)

本文作者供职于江苏苏中药业集团股份有限公司。