作为计算机化系统的终端用户,将计算机化系统正确、有效地应用到药品生产质量管理活动中，使之起到推动生产力发展的作用，是制药企业采用计算机化系统的根本目的­­——为了达到这个目的，制药企业必然要形成一套有效的引入机制，包括遵守制药行业法规、确定引入原则、形成验收体系、完善日常使用和维护规程。而这些步骤，正是中国《药品生产管理规范》近二十年来一贯坚持的理念。

文/徐文勤

进入本世纪以来,随着计算机技术及通讯技术的迅速发展,建设智能化工厂的理念逐渐在中国制药领域得到推广。在积累了一定实践经验的前提下，中国食品药品监督管理总局(CFDA)，先后在2011年颁布的《药品生产管理规范》(GMP)及2015年颁布的《药品生产管理规范》附录——《计算机化系统》(以下简称《计算机化系统》)中对计算机化系统的应用提出明确要求，迈出了和国际药事管理法规全面接轨的重要一步。

面对这一挑战，关于计算机化系统的考量在制药企业中引起了广泛的讨论，一时间众说纷纭，莫衷一是。笔者曾在2016年四月的弗戈论坛-重庆站发表题为《计算机化系统与计算机验证》的演讲，对计算机化系统领域一些易混淆的概念与做法进行了简要的阐述与澄清，取得了不错的效果。本文试图提供一种思路，启发大家用系统化的思考方法，循序渐进地探索计算机化系统的应用途径。

计算机系统与计算机化系统

研究一门学科，确定研究对象至关重要。因此，首先要理解计算机系统和计算机化系统的区别。计算机系统是指由一台或数台计算机、外围输出/输入设备以及软件构成。计算机化系统是指由硬件，软件，外围设备，操作人员，相关文件资料(如操作手册)组成。

根据以上定义，我们大致可以这样理解，计算机系统是用来采集数据和处理数据的，不具备控制设备产生原始数据的职能，而计算机化系统则是一套综合性的自动化控制系统，它具备控制设备，完成某一生产步骤，获取原始数据的功能。由此，我们现在的任务明确了，如果要使用计算机系统进行数据搜集和处理工作，则需要满足《药品生产管理规范》中关于计算机系统的要求，如果在生产及检验过程中使用了计算机化系统，则要同时满足《药品生产管理规范》及其附录《计算机化系统》的要求。

法规的关注点

软件工程在本世纪得到了飞速的发展，与之息息相关的计算机化系统随之在各个行业获得广泛的应用。然而，与此同时，作为一种新技术，其自身领域的法规体系尚处于不断摸索和完善阶段，这就给计算机化系统的终端用户造成了极大的风险。正是在这种背景下，国际药事监管机构相继针对计算机化系统出台法规及指导原则，其主要目的正是为了规范辖下企业的行为，尽可能地减轻计算机化系统风险给制药企业造成的不可控影响。中国的《计算机化系统》则在第二条明确指出：“计算机化系统代替人工操作时，应当确保不对产品的质量、过程控制和其质量保证水平造成负面影响，不增加总体风险。”[1]

基于以上剖析，可以确定，《计算机化系统》的监管着眼点必然是计算机化系统本身固有的高风险点，这些高风险点也正是目前制药企业使用计算机化系统过程中的困惑之处。下面，我们来讨论一下《计算机化系统》关注的几个要点。

针对药品生产质量管理过程中引入的计算机化系统

众所周知，《药品生产管理规范》是药品生产质量管理的专属性法规，因此，《计算机化系统》的作用范围也是针对药品生产质量管理过程的。根据这个原则，我们可以这样理解：使用计算机化系统并不是法规的强制要求，而是制药企业出于自身需求的主动行为;和药品生产质量无关的计算机化系统不在本法规管辖范围之内(例如：生产大楼的门禁系统);如果制药企业使用了计算机化系统，且经风险评估确定和药品生产质量有关，则受本法规管辖(例如：产生质量数据的实验室仪器控制系统、产生生产数据的MES系统等)。

“生命周期”概念

计算机化系统生命周期指的是计算机化系统从产生到报废的整个过程。周期内有问题定义、可行性分析、总体描述、系统设计、编码、调试和测试、验收与运行、维护升级到废弃等阶段。在“面向对象的设计方法和技术”成熟之前，这种按时间分程的思想方法是软件工程中的一种思想原则。

计算机化系统生命周期的每一个阶段都有确定的任务，并产生一定规格的文档(资料)，提交给下一个阶段作为继续工作的依据。软件工程要求每一阶段工作的开始必须是建立在前一个阶段结果“正确”前提上的延续;因此，每一阶段都是按“活动——结果——审核——再活动——直至结果正确”循环往复进展的。计算机化系统生命周期概念的引入，无疑给制药企业正确应用计算机化系统提出了更高的要求，这正是《计算机化系统》的严谨之处。既然制药企业主动接受了计算机化系统，那自然要理解计算机化系统领域的思维逻辑，并主动对使用计算机化系统的风险进行识别、评估和处理。

对“生命周期”活动中的涉及人员提出资质、职责、培训要求

对从业人员提出资质、职责和培训要求，是行业法规的基本要求之一。《计算机化系统》把这一要求作为重要关注点却有着更深的涵义。国内计算机化系统市场尚处于萌芽阶段，规范化开展生命周期活动的系统集成商屈指可数，制药领域专属化的系统集成商更是寥若晨星。在这样资源匮乏的客观条件下，如何评估、选择有资质的供应商和专业人员诚然是一件高风险的事情。如果没有了有资质的源头输入，则讨论职责划分、培训体系将毫无意义。

将计算机化系统验证纳入“生命周期”管理

通过以上阐述，我们明确了计算机化系统生命周期过程中需要执行的任务，通过进一步的风险分析，我们也很容易确定制药企业在计算机化系统生命周期各阶段应扮演的角色。然而，将计算机化系统验证纳入“生命周期”管理则是一个更高层面的关注点。在这一原则下，制药企业不但要通过常规的确认流程接受系统集成商提供的计算机化系统，更要在日常的生产质量活动中维持验证状态，甚至重现最初验证状态。这就需要制药企业拥有完善的计算机化系统评估体系、拥有具备经验的计算机化系统维护团队、拥有熟悉计算机化系统内部架构及流程操作的从业人员。

对电子数据和电子记录的要求

相对于传统的数据保存方式，电子数据和电子记录的保存虽然具备一定的优势，却明显存在较大的风险。计算机化系统产生的原始数据主要是电子数据和电子记录形式，如何控制因此而导致的数据风险是一个重要的研究课题。我们在上文讨论过计算机系统和计算机化系统的区别，计算机化系统产生的数据最终将通过计算机系统进行处理，这样才能形成一个涵盖药品生产质量全过程的电子化生产质量管理体系。引导制药企业规范使用电子数据和电子记录，是计算机系统在制药业规范使用的前提条件，也是和欧美计算机验证理念接轨的重要环节，这正是《计算机化系统》关注电子数据和电子记录的深层涵义。

计算机化系统的应用考量

通过以上阐述，我们可以这样理解，计算机化系统在制药企业的应用是一项有风险的活动。计算机化系统在制药企业的应用是制药企业的主动行为，一旦制药企业在药品生产质量管理过程中使用计算机化系统，将受到《计算机化系统》的全面管辖。基于以上观点，制药企业必须重新审视以往的计算机化系统使用行为。在符合《计算机化系统》要求的前提下，构建制药企业专属的计算机化系统应用及管理体系，并将其纳入药品生产质量管理体系。下文将介绍一些常见的做法。

计算机化系统指导原则

计算机化系统本质上属于设备范畴，可以借鉴制药企业设备管理的通用要求。但是，计算机化系统作为一类新兴的自动化设备，在其生命周期活动中存在较大的不确定性，按通用要求进行管理显然是不充分的。在此情况下，制定《计算机化系统指导原则》(以下简称：《指导原则》)是一种很好的解决方案。

《指导原则》可以在满足制药企业专属法规要求的前提下，根据本企业的掌控能力有选择性地设定本企业可采用的计算机化系统的适用协议、程序语言、性能参数、结构特征等要素，从而达到有效选择技术成熟的计算机化系统、屏蔽高风险性的计算机化系统的目的。

《指导原则》可以在明确通用设备管理模式的前提下，制定专属的计算机化系统管理模式，进一步明确各阶段的资源配置原则，从而把制药企业设备管理理念贯穿到计算机化系统生命周期的各个阶段(例如，在《指导原则》中详细描述制药企业在系统设计过程中扮演的角色及职责)。

《指导原则》可以根据制药企业对计算机化系统领域新兴技术的掌握程度，适时的进行更新，以保证应用新技术的过程完全处于GMP可控范围之内。《指导原则》可以对计算机化系统的验证范围及验证过程进行指导性定义，保证计算机化系统的验证过程完全处于GMP可控范围之内。《指导原则》可以在完成以上基本职能的前提下，进一步将计算机系统纳入管辖范围。最终形成完整的《计算机验证指导原则》(CSV)。

计算机化系统确认体系

建设计算机化系统确认体系，应满足《药品生产管理规范》及其附录的要求，同时要满足制药企业质量管理体系中关于确认的要求，并考虑上文《指导原则》的要求。

“确认体系”大致包括以下内容(可以根据需要写成一系列操作规程)：·用户需求：从制药业的角度对用户需求文件提出技术、监管及文件化要求。·影响评估：从制药业角度对影响评估的实施提出技术、职责、执行及文件化要求。·确认主计划：对确认活动中的文件格式、目的、范围、职责、内容、时间表、确认原则、依据、方法学等进行阐述，明确文件化要求。·设计/安装/运行/性能确认：对设计/安装/运行/性能确认活动中的内容、职责、执行及文件化提出要求。·FAT/SAT：对FAT/SAT活动中的内容、职责、执行及文件化提出要求。·风险分析：对风险分析的内容、职责、执行及文件化提出要求。

计算机化系统的确认操作规程可以和通用设备/设施的确认操作规程进行整合，形成完整的设备/设施确认体系。有一个误区需要澄清，计算机化系统验证是系统供应商的工作范围。限于篇幅，此处不展开讨论。制药企业的工作重点是根据本节的原则建设完善的确认体系，对计算机化系统进行确认。

计算机化系统使用维护规程系列

制定计算机化系统使用维护规程，应满足《药品生产管理规范》及其附录的要求、满足制药企业生产质量管理体系中关于设备使用维护的要求、考虑上文《指导原则》的要求，并基于计算机化系统确认顺利完成的前提。

“使用维护规程系列”包含以下内容(可以根据需要写成多份操作规程)：

·计算机系统使用·预防性维护·系统管理·启动和关机·备份，恢复和数据存档·紧急操作·问题报告·安全性·培训·变更控制和配置管理·性能监控和一致性监控

这些操作规程的制定可以和制药企业生产质量管理体系的相关部分形成交叉引用，此操作规程系列的批准意味着计算机化系统正式投入使用。

结语

本文前半部分对《计算机化系统》进行了简要、客观的解读，旨在明确研究方向，后半部分提出建设性的解决方案(限于篇幅，本文不作技术性展开)，旨在供制药企业借鉴。这些观点及方案基于笔者二十多年国际化制药企业及国际化制药工程管理公司实践经验，兼顾和众多欧美制药、法规领域专家的交流心得。如能对读者起到帮助作用，笔者幸甚。需要澄清的是，计算机化系统依然在日新月异的发展，新技术带来的生产力革命是不可忽视的力量，我们要理性的看待这一现象，循序渐进地推动制药业的发展。

参考文献

[1] 中国药品生产管理规范附录-计算机化系统[S]2015