为了降低生产成本，生物制药生产厂家采用的替代方法是使用一次性生产系统，通过减少两次生产之间停机时间的方式，提高产量。

生物制药生产区中的主要一次性组成部分包括过滤、管道、夹具、连接件、储存容器、小容量（<500L）生物反应器以及现在的搅拌系统。生物制药工艺中广泛使用的传统型不锈钢罐式搅拌系统在完成一次混合运行之后需要在清洁、灭菌和验证方面投入大量的时间和费用，而一次性系统的优势在于可免去大部分有时甚至是所有这部分费用。有多种不同类型密闭式一次性搅拌系统供用户选择，搅拌形式包括磁悬浮式搅拌、磁力搅拌、电动驱动式搅拌桨、小电机驱动式搅拌棒等。这些系统中大部分都具有一种共有特性，就是它们在中小规模条件下的液体/液体混合方面均具有较高的效率，但是在粉体混合应用中的效率则较差一些，因为粉体混合通常需要较高的力矩来克服粉体的流动阻力并达到均一的分散度。

图1 新型一次性PadMixer搅拌系统

某位于欧洲的CMO公司想要采用一次性系统进行缓冲液的制备，以降低成本并提高其生产灵活性，除此之外需要能够适用于从研发到大生产规模的放大，且既能进行液体/液体混合又能进行液体/粉体混合的系统。他们对一次性搅拌系统在缓冲液制备中应用进行了评估。

PadMixer是一种密闭性、一次性的液体/液体和液体/粉体搅拌系统，其可以避免清洁、灭菌和验证步骤，客户对这种搅拌系统进行了测试以确定其在NaCl的可放大均匀混合应用中的适用性和有效性，采用NaCl是用于模拟盐型缓冲剂。

图2 创新的高效率搅拌方式

材料和方法

在此项评估中，将ATMI的PadMixer搅拌系统(图1)与配备有标准型200L PadMixer搅拌袋一起使用。PadMixer搅拌袋具有一种集成的搅拌桨，该搅拌桨表面覆盖有与袋构造材质相同的薄膜，以保证搅拌的液体物料只直接接触TK8膜材，该搅拌桨的搅拌方式就像搅拌咖啡一样（图2），效率高、剪切力低且不需内部集成轴承。PadMixer搅拌系统可存储达99种搅拌程序设置，因此，系统操作人员可以提前设定搅拌桨的转动方向、转动速度和方向更改频率。PadMixer搅拌系统不会在袋子构造材料上施加旋转力矩，最大程度降低了因剪切力而导致的膜材搅拌桨界面故障，而且袋体和系统的连接非常简便而无需使用任何工具，操作简单仅需一名经过培训的操作人员即可完成操作。

可放大性评估

对NaCl进行了称量以使其溶解并混合后的最终浓度为5M。通过直径为6英寸的嵌入式粉体输送口将适量的NaCl加入到一次性混合袋中，混合袋中已经灌装入适量注射用水（WFI），按50L(14.6kg NaCl) 和 200L(58.4kg NaCl)的体积将NaCl(292g/L NaCl)溶解并混合，而后开始混合操作。通过在袋子的顶部测量电导率直至电导率稳定的方式来确定其混合效率，电导测定点位于粉体加入口的对侧。

图3 从50L放大到200L后混合结果的可放大性（5M NaCl – 50L电导率，5M NaCl – 200L电导率）

混合均一性评估

在袋子中预先灌装170L的注射用水，向注射用水中加入60kg的NaCl（353g/L）使其在完全溶解后的最终浓度为6.55M NaCl。通过在袋子的顶部、中部和底部测量电导率直至电导率稳定的方式来确定其混合的均一性。测量值稳定则可判定为百分之百均匀。在可放大性和均一性试验中所用的袋子为ATMI公司所提供的标准型200L搅拌袋，配备有集成型进液管路、直径为6英寸的粉体输送口、供气管路和底部排液管路。

图4 PadMixer 200袋中整个液体柱的混合均一性（混合罐顶部的均一性，混合罐中部的均一性， 混合罐底部的均一性）

小结

200L PadMixer搅拌系统使用简便，可使高摩尔浓度快速形成均一溶液。将搅拌袋从系统中换出、安装并进行下一批混合所需时间不到10min。

PadMixer一次性搅拌系统具有很好的可放大性和混合均一性，可以方便快捷地适用于大多数生物药厂的缓冲液配制，也可以适用于培养及配制以及灌装前的料液混合。