制药公司仍在不遗余力地挖掘已有小分子药物的新用途。这些已有的小分子药物，包括已经上市以及那些在早期临床研究中被证实具有充分安全性和生物利用度、但因疗效不足或其他原因而被中途放弃的药物。

三大行业典范

不管将“老药新用”称为再定位、再利用、再包装还是再重生，这个过程都是基于药物通常会作用于多个靶点的事实，所以产生的作用有可能是正面或负面。如果副作用是可取的，这个药物将被赋予另外一个适应症。利用副作用发现新用途最典型的例子就是沙利度胺。

沙利度胺最初批准用于治疗妊娠期呕吐，后因导致数千名海豹畸形新生儿于1961年在全球撤市。后来，科学家证实，沙利度胺具有抗血管生成和免疫抑制剂作用，所以1998年FDA批准Celgene公司开发的商品名为Thalomid的沙利度胺用于治疗麻风病，并于2006年批准用于多发性骨髓瘤的治疗。

此外，药物靶点通常还与治疗其他疾病和用于其他适应症有关。非那雄胺就是这一类型应用的代表。非那雄胺由默沙东公司开发，属于4-氮甾体激素类化合物，它是雄激素睾酮代谢成为双氢睾酮过程中的细胞内酶Ⅱ型5α-还原酶的特异性抑制剂。最初批准用于治疗前列腺增生，后来发现这一作用机理同样可用于治疗男性雄激素性脱发。而且，第二个适应症的患者人群比第一个适应症的范围更广。

而有关辉瑞公司的“重磅炸弹”药物万艾可(枸橼酸西地那非)的传奇研发经历更是在业内被誉为佳话。枸橼酸西地那非是一种5-磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂，最初是作为肺动脉高压药物进行开发。1998年FDA批准上市的西地那非却用于男性勃起功能障碍的治疗。这也是目前制药行业内最著名的“副作用事件”。

壮大于后基因时代

由于“老药新用”的研发过程可以免除已有的毒理学和药代动力学评价，因此可以大大缩短开发的时间和研发成本(约为40%)。但是挑战在于，如何进行系统的新适应症临床研究。因为像万艾可那样的传奇确实只是灵光一现，在现实的药物研发过程中并不多见。

MeliorDiscovery公司的总裁兼首席执行官AndrewReaume博士指出：“老药新用不是什么新的想法。早在20世纪90年代就有科学家提出这样的观点，然而这种发展势头真正壮大却是在后基因时代。”

一些公司，如Sosei制药、GeneLogic(现在的Ore制药)和CombinatoRx(现在的Zalicus制药)很早就专注于该类研究。早期研究方法涉及到对基因表达数据库的使用，以及药物注释技术的引入，后来具有专利保护的计算方法以及其他研究方法也不断加入老药新药的研发模式中。比如以细胞疾病模型建立的生物信息学高通量筛选技术、以共享分子特性数据库建立的基因活性定位技术、化学信息配对技术以及体内动物疾病模型和其他方法。

制药巨头摩拳擦掌

大多数制药巨头为寻求一些药物的再开发，建立了特别的机构或部门。例如，诺华的“新适应症研发部”、拜耳的“普通机理研发部”以及辉瑞的“适应症研发部”(IDU)。去年，辉瑞IDU研发项目领导StevenL.Roberds博士在宾夕法尼亚州医学院举办的学会中称：“不管是在过去失败的化合物，或目前处于有效状态的化合物中，IDU的任务是为瑞辉研发产品线中的这些产品发现新用途、新适应症。”他还指出：“这些化合物是辉瑞开发的具有良好活性、与受体具有高亲和性而且在临床试验中已用于人体的化合物。”

辉瑞的IDU位于圣路易斯城，成立于2007年。去年辉瑞与华盛顿大学医学院签署了一项金额达2250万美元的协议，并赋予医学院科学家们使用公司在研产品专有权数据的权利。

作为艾万可的开发商，辉瑞对寻找药物新适应症一点都不陌生。为了再次创造类似的奇迹，瑞辉正与多达20家的小型生物技术公司、生物制药公司及外包研发机构进行合作，试图找到分析药物新的、有效作用靶点的途径。

其中合作公司之一的Biovista公司的主席兼创始人YArisPersidis博士指出：“通常，信息小组将先对药物靶点和作用路径的脱靶点效应进行评估，然后再定位这些脱靶作用所相关的公司感兴趣的适应症。”

临床结果搜索空间

Biovista公司寻找新适应症的平台称之为临床结果搜索空间(ClinicalOutcomeSearchSpace，COSS)。COSS系统中包含了95000个药物的作用机理数据、已经公开的针对23000种适应症的药理活性化合物、6000种不良反应以及在生物文献中公布的20000个体内作用靶点。

Persidis博士说：“我们将不遗余力，不会错过任何一点发现。”Biovista公司拥有自己的再利用候选产品线，候选产品线中包括针对许多新适应症的“老药”，而且新发现的这些适应症在先前的文献或专利中都未被提及过。其治疗领域涉及到眼部疾病、糖尿病以及肥胖、肿瘤和其他疾病。

COSS平台引起了辉瑞和诺华的关注，这2家公司均与Biovista公司签订了识别各自药物新适应症的合作协议。 Biovista公司的不良反应分析平台获得了FDA临床药理部的许可。FDA正使用该平台提供的技术对药物的不良反应进行研究，以及为促进更安全的用药将药物进行分类。

另一家采用系统研究方法学寻找药物新适应症的公司名叫NuMedii。NuMedii采用该实验室的平移生物信息学技术进行药物新适应症的系统性开发。一个包括超过300种疾病的全基因组分子特征数据构成的开发平台，可以更加全面广泛地了解药物活性信息。该系统通过比较不同疾病的分子特征找到相似之处，从而发现药物的新适应症。

有规律的“意外发现”

MeliorDiscovery公司使用完全不同的方法，作为公司创始人之一的AndrewReaume博士将其称之为“有规律的意外发现”。该方法避开了通过检索已知分子靶点生物化学途径以及相关疾病状态数据库后建立的假设前提的研究方法。因为Reaume博士认为：共享的数据库提供的信息非常不完整，他们不会把精力花在没有希望的地方。公司正在52个动物疾病模型中测试药物的有效性，这些疾病都是目前缺乏有效治疗手段的疾病。通过这种方法，公司进入临床候选药物的成功率高达30%。

除辉瑞和默沙东以外，Melior公司还给强生和Cephalon公司提供寻找新适应症方面的服务。Melior公司自己的首选候选药物用于治疗糖尿病的MLR1023已被辉瑞购买，目前已进入Ⅱ期临床研究阶段。

全球进行老药新用的研发公司很多，涉及从大型药物数据库销售商(比如GeneGo/汤姆森路透社)到小型生物技术公司(如OdysseyThera)等等。

有关知识产权

一些比较大的制药公司对老药新用的价值并不完全确信，尤其是当药品专利已过期有通用名药物竞争时更是如此。虽然FDA可给予药物新适应症一个市场独占期，但是这对医生处方给患者通用名产品治疗新适应症的限制很小。所以，尽管对专利过期产品进行新适应症的开发令患者鼓舞，但制药厂家出于对临床研发经费及投入回报的考虑，一般不愿意涉足。

美国国立卫生研究院(NIH)致力于帮助解决这一问题。今年初，NIH的化学染色体中心(NCGC) 向公众开放了其药物收集数据库，该数据库里包含近2.7万个药物活性成分，其中1750个获得批准的小分子药物及截至今年4月处于Ⅱ期临床试验的所有药物。NIH邀请了来自制造业、学术界以及政府代表一起讨论老药新用更实际更简便的方法。同时，NIH希望制药公司能向外界提供公司的小分子药物数据以便更多的机构和学院参与合作性的开发。