全球最大的制药公司辉瑞正面临着因其拳头产品——降胆固醇药立普妥(Lipitor)在今年11月专利到期，而遭受损失。近日，辉瑞试图阻止竞争对手默沙东出售立普妥仿制药。该药是结合了一种与立普妥晶体结构相似的仿制药和默沙东生产的Zetia的复方丸剂。

附加专利防御策略

早在8月，辉瑞就挑起了对默沙东的专利侵权诉讼，试图阻止这一复方产品在未来5年进入美国市场。辉瑞认为，根据联邦法中关于仿制药监管的规定，默沙东生产的立普妥仿制药应自动延迟30个月后才能被批准上市。延迟的时间可以由法院裁定，或由这两家公司协商决定。

分析认为，这起在特拉华州联邦法院挑起的诉讼，体现出辉瑞最新的防御策略，该公司试图减少立普妥仿制药带来的冲击。去年该药的全球销售额为107亿美元。此外，辉瑞正寻求获得监管机构的批准，出售立普妥的非处方药版本。

这个案件也使人注意到被业界忽视的辉瑞防御策略。虽然立普妥在美国的两个关键专利已经过期，并且将在下月全面迎接仿制药的竞争，但辉瑞可以使用至少一个立普妥的附加专利进行防御，因为部分立普妥药物的专利将在多年后才到期，从而令某些仿制药商的计划泡汤。

辉瑞发言人麦凯·詹姆士(Mac Kay Jimeson)表示，公司挑起这次诉讼目的是保护立普妥的知识产权。

默沙东发言人李·戴维斯(Lee Davies)表示，在该复方药物没有获得监管机构批准时，公司不会生产该种药物。

预计立普妥仿制药将在11月30日进入美国市场，根据2008年兰伯西(Ranbaxy)制药与辉瑞在长期的专利诉讼中达成的协议，兰伯西将成为首家仿制药厂。同时，辉瑞也授权华生制药，从11月30日开始供应授权版的立普妥仿制药。

Lipitor-Zetia复方制剂

多年来，默沙东一直在寻求推出结合了阿托伐他汀和自有产品Zetia的复方制剂的时机。

立普妥是他汀类血脂调节药，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，令胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低。

而Zetia则通过抑制肠道吸收胆固醇而降低胆固醇水平，此作用机制与作用于肝脏的立普妥不同，所以两者合用具有互补效应，它们可使患者的低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平较之单用Zetia或立普妥都显著降低。

默沙东研发的被称为MK-0653C的产品，类似于现有药物Vytorin。MK-0653C是结合了Zetia和辛伐他汀两种降胆固醇药的复方制剂。去年Zetia销售额为23亿美元，而Vytorin达20亿美元。

先前花旗集团全球市场预测，2015年默沙东生产的Lipitor-Zetia复方制剂的销售额将超过5亿美元。

默沙东在2007年首次披露这一计划：在立普妥的美国专利到期后，向美国市场推出Lipitor-Zetia复方制剂。

侵犯晶体结构专利

在2009年，当默沙东向FDA申请Lipitor-Zettia复方制剂治疗高胆固醇时，遭到了拒绝，FDA希望公司提交关于该产品生产和稳定性方面更详细的信息。

根据默沙东在8月提交的监管文件显示，FDA接受了公司再次提交的申请。

而根据辉瑞提交的诉讼文件显示，7月默沙东发信给辉瑞，说明该产品不会侵犯其立普妥专利，辉瑞预计到2017年1月所有与该产品有关的立普妥专利才到期。

该专利涵盖了立普妥的晶体结构，而涵盖立普妥基本成分的两个专利将在今年和明年到期。默沙东认为，它不会在其产品使用通用的立普妥晶体结构。

但辉瑞在其起诉书中称，默沙东的药物侵犯其结晶专利。辉瑞正在寻求法院颁令，禁止默沙东在2017年1月之前生产该产品。

默沙东认为，辉瑞的专利本身是无效和不具有约束力的，并要求联邦法官推翻其专利。

辉瑞以仿制药公司侵犯立普妥晶体结构专利为由，挑起了诉讼，包括控告阿特维斯公司(Actavis)。辉瑞已解决了一些立普妥专利诉讼，包括保密条款中阮氏公司(Dr.Reddy’s)诉讼。

由于受到专利法的影响，Lipitor-Zetia复方制剂的前景并不如默沙东在2007年计划时那样光明。此后在临床试验中也提出在辛伐他汀添加 Zetia是否比单用辛伐他汀更能预防心脏病发作和其他心血管疾病的疑问。同样的问题，可能在Lipitor-Zetia复方制剂中出现。

正在进行的一项大型临床试验研究，旨在测试Vytorin对心脏病发作和其他疾病的影响，预计在2013年完成。

虽然立普妥的结晶和无定形专利保留到2016和2017年，但从下个月，立普妥在美国的基本产品专利保护将终结，仿制药将开始投放市场。