PI3K对于抗肿瘤药物的研发者来说是一个非常明显的靶标。被正式命名为磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)的酶，所参与的人体内功能可以列出一串长长的清单，这些功能促成了细胞生存能力。

通过向信号分子中加入磷酸，PI3K引发了一连串的连锁反应，导致细胞合成、细胞生存、细胞迁移和血管生成。他们的活性是如此普遍，一个PI3K亚型酶的突变会出现在一系列的肿瘤中。因此全球各大制药公司渴望搞清楚如何抑制PI3K的研发激情是可以理解的。

1.抑制PI3K的设想

各大制药公司和生物技术公司正开展一场针对PI3K的研发竞赛。事实上，这一领域开发的药物变得越来越拥挤。

“自然界树立了一个大型的霓虹灯，告诉我们‘抑制这里’。”Intellikine公司首席执行官TroyWilson如是说。Intellikine是一家位于加利福尼亚的生物技术公司，该公司以开发靶向PI3K途径的抗肿瘤药物为主。“目前具有肿瘤基因激酶突变的情况并不是很多，这可能是最后一次发现一种激酶能涉及如此多的肿瘤。”

正如经常在药物发现过程遇到的一样，PI3K的故事也很复杂。化学家们耗费多年开发不同的PI3K抑制剂，这些抑制剂的针对性各不相同。目前最广泛的阻止 PI3K家族中脂质激酶的是另一种酶，人们称之为雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。其他一些化合物仅针对PI3K家族，另外还有一些化合物会选择性抑制 PI3K的4种关键亚型。

抑制PI3K的设想非常诱人：攻击靶标，让肿瘤停止生长。但是这些化合物在人体早期研究却显示，仅抑制PI3K只能产生有限的治疗效果。

目前已经证实，将PI3K抑制剂与其他化合物合用效果最好。因此在接下来的几年内，制药行业和学术机构的研究者们面临的挑战是，如何找到与PI3K抑制剂合用的化合物，从而将其疗效最大化。临床试验正在对PI3K抑制剂与市场已有药物合用的疗效进行测试。为合适的患者找到合适的药物是一项复杂的工作，但制药公司相信，阻断这一途径的化合物在未来将会在肿瘤的治疗中发挥关键作用。

各大制药公司和生物技术公司正在开展一场针对PI3K的研发竞赛。事实上，这一领域开发的药物已变得越来越拥挤：在过去不到2年的时间里，有10只 PI3K抑制剂进入初期临床试验阶段，到目前为止，共有18只药物进入临床试验，还有两只药物将于今年底前进入人体试验阶段。

围绕PI3K开展的交易势头也非常强劲。这一领域早一点的一项交易是2008年罗氏公司以1.6亿美元收购Piramed，后者是一家正与罗氏下属的基因泰克公司合作开发PI3K抑制剂的美国小型生物技术公司。今年2月，吉利德科学公司宣布以3.75亿美元收购Calistoga制药公司，如果后者研发的亚选择性PI3K抑制剂获准上市，将获得2.25亿美元的交易里程金。

2.第一代PI3K抑制剂

在医学和化学家们付出艰辛的努力后，目前来自早期研发项目的双重抑制剂克服了礼来公司的化合物以及渥曼青霉素的问题。

然而，围绕PI3K所产生的狂热，掩盖了长期以来对这一靶标重要性的认识。自从细胞生物学家LewisC.Cantley发现这种酶到现在已超过25年，而且自礼来开发第一只阻断PI3K的药物LY294002和天然药物渥曼青霉素被报道也已超过15年。

制药公司对这一靶标的兴趣正在快速上升。到21世纪初，一些因素促成了针对PI3K药物的开发。“最大的发现是在2004年，一个活性突变在PI3Kα催化亚基中被确定，”基因泰克公司发现化学资深负责人AlanOlivero如是说。这些变异很快被理解成常见的肿瘤。

第一代PI3K抑制剂已进入中期临床试验，能同时针对PI3K家族中的酶和mTOR。目前同时拥有处于临床研究阶段的mTOR、PI3K抑制剂的公司包括诺华、基因泰克、辉瑞、葛兰素史克、拜耳和赛诺菲。

位于印第安纳州的小型生物技术公司Semafore制药公司，是开发双重mTOR、PI3K抑制剂的先行者之一。虽然许多人认为，礼来的化合物太过杂乱，疗效不够好，但是Semafore制药公司的科学家却发现了礼来化合物广泛活性的价值所在。该公司正在开发LY294002的前体SF1126，这只药物能将活性分子输送至实体肿瘤中。

Semafore制药公司已完成了SF1126的Ⅰ期临床试验，这只药物口服给药的浓度比LY294002更高，但没有毒性问题产生。

在医学化学家们付出艰苦的努力之后，目前来自早期研发项目的双重抑制剂已克服了礼来公司的化合物以及渥曼青霉素所具有的问题。借助于改善评价和第一个 PI3K-γ异构体，制药公司显著改善mTOR、PI3K抑制剂的效果，同时这些药物的毒性更低。主要由于PI3K-γ异构体结构类似于其家族成员，从而能接触阻断这一类激酶的药物。

3.优劣和利弊之争

针对进展非常快的疾病，需要有效、快速地切断，对于其他疾病来说，需要安全性更高的抑制剂。

许多公司已探索了多年，新的来自Calistoga公司的δ-异构体抑制剂的积极数据让人们兴奋，这种高靶向性的药物将对某些肿瘤有效。

Calistoga公司选择PI3Kδ作为研究焦点，主要是因为这个异构体与β-异构体一样，仅在白细胞中表达。由于δ-异构体在调节淋巴功能中发挥作用，因此该公司最初关注的焦点是发现药物，这种药物能对免疫疾病的治疗产生冲击。Calistoga公司的科学家们认为，这种化合物对血液系统肿瘤也有效，血液系统肿瘤从本质上来说是“炎症系统紊乱，”Calistoga公司的副主席LangdonL.Miller如是说。

2010年12月，Calistoga公司公布了其领先化合物CAL101的两项I期临床试验，这两项试验分别是单独用药以及和两种已批准的抗肿瘤用药 Treanda(苯达莫司汀)、Rituxan(美罗华)合用治疗慢性粒细胞性白血病。在单独用药试验中，对至少5种抗肿瘤药耐药的患者体内的肿瘤有缩小作用。绝大多数患者的淋巴结肿大缩小了50%以上。

“初步数据显示，这种最具炎症参数的疾病是对该药物产生最好应答的疾病之一，”Miller说：“从某种程度上来说，这些患者在接受常规治疗时愈后最差。”

与此同时，诺华公司也拥有一只处于Ⅰ期临床试验的α-异构体选择性抑制剂，安进公司最近也在开展其γ-异构体选择性抑制剂的I期临床试验。还有其他一些化合物正在向临床试验阶段迈进：Avila公司近日公布了其α-异构体选择性抑制剂的临床前实验数据。

各大制药公司仍在就选择性抑制PI3K的优劣和利弊开展争论，基因泰克公司认为这两种治疗方法各有各的长处。“针对进展快的疾病，需要非常有效和快速地切断这一通道，对于其他疾病来说，需要更加有选择性和安全性更高的抑制剂。”Olivero说。

例如，在开发泛-PI3K抑制剂GDC0941的过程中，基因泰克和Piramed就开始了怎样将这只药物转变成mTOR、PI3K双通道抑制剂 GDC0980的研究，这意味着能弥补GDC0941的活性。基因泰克最近将另一只PI3K抑制剂GDC0032推进至Ⅰ期临床试验，同时也在开展一系列其他抑制剂的研究工作。

多个选项是必须的，制药公司表示，他们需要知道如何更好的使用这些药物。几年前，人们还假设PI3K抑制剂只有用于自身才能导致细胞死亡。事实上，这些药物所导致的细胞凋亡已在实验室研究中发现。目前已明了，自身的PI3K抑制剂在大多数情况下只能控制肿瘤增长，并不能杀死肿瘤。

马塞诸塞州总医院胸腔肿瘤中心主任JeffreyA.Engelman同样表示了谨慎态度。“我们怀疑这些药物作为单一治疗肿瘤的药物疗效还不足够。”他说。

4.寻找联合用药

临床医生必须注意一些小细节，从而确定使用这些复方药物的方法而不引起毒性反应。

普遍的共识是，PI3抑制剂将来经常需要和其他一些抗肿瘤药物合用，无论是化疗药物或者第二代的靶向治疗药物。拥有了可供选择的广泛的PI3K抑制剂组合工具，将帮助临床医生为每一位肿瘤患者选择最佳的组合治疗。

将这些途径分解至特定的肿瘤从而确定联合用药是一项非常艰巨的任务。找到恰当的治疗方法将包括选择联合用药，然后找到哪一种更适用，是PI3K异构体抑制剂，还是泛PI3K抑制剂，亦或是双重的mTOR、PI3K抑制剂。临床医生必须注意一些细节，从而确定合适的途径适用这些复方药物而不引起毒性反应。

目前的诀窍是找到一种联合用药，这种联合用药能杀死肿瘤细胞而对正常细胞没有太大的毒性。各大制药公司开始对PI3K抑制剂和阻断MEK的复方制剂开展临床试验，MEK是KRas、MAPK途径的一种重要参与者。葛兰素史克和基因泰克开始了PI3K抑制剂和MEK抑制剂的Ⅰ期临床试验。

到目前为止，还没有任何一只MEK抑制剂上市。“这是一项非常复杂的工作，需要将处于不同临床研究阶段的药物进行剂量升级。”Olivero说。随着基因泰克公司GDC0980和GDC0941的Ⅰ期临床试验圆满完成，一系列Ⅰb期临床试验将迅速开展，主要是开展这两种药物与化疗药物、其他靶向治疗药物以及来自公司研发线候选药物的联合用药试验。

处于对组合用药的关注，对生物技术公司来说，能否找到合作伙伴显得非常重要。Intellikine公司已建立了50个合作伙伴，从而帮助他们确定适用于在研化合物的相关患者。“我们与学术研究者开展合作，这些人对他们的患者群有假设，且知道如何最好开展治疗。”Wilson说到。

大型制药公司开始与他们的竞争者合作开展联合用药的研究。阿斯利康和默沙东就是第一对这样的公司。二者正对默沙东阻断AKT的化合物与阿斯利康的MEK抑制剂联合用药进行测试，AKT也是PI3K通道中的一员。赛诺菲也与默克雪兰诺开展了类似的合作。

尽管围绕如何使用这些化合物还存在不确定性，科学家确信，PI3K将最终成为治疗肿瘤重要的一份子。“PI3K抑制剂将成为靶向治疗重要的一部分，”Wilson补充道，“这一通道对肿瘤细胞的生存来说非常重要，但需要学会如何恰如其分的使用这些药物。”

在研发更好和靶向性更强的PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)抑制剂的狂热过后，各大制药公司必须弄清楚如何将这些药物用于肿瘤患者。