清洁验证中活性物质残留限度选择与标准制定

本网编辑 2026-11-10

清洁验证是防控药品生产中污染与交叉污染风险的关键手段，其核心在于活性物质残留限度的合理设定与标准的科学建立——这不仅构成清洁验证的必要前提，也是衡量清洁方法有效性的核心评判依据。本文系统梳理了活性物质各类残留限度的选择原则及残留标准的制定路径，旨在为原料药生产设备的清洁验证工作提供实践参考。

清洁验证旨在通过对清洁后设备实施目视检查及取样分析等程序，系统证明清洁方法的可靠有效性，从而保障患者用药安全。其中，活性物质残留限度及标准的制定既是清洁验证的关键前置工作，也是判定清洁方法是否达标的核心评价指标。本文将围绕活性物质各类残留限度的遴选原则及残留标准的确立方法展开论述，力求为原料药生产设备的清洁验证提供有益借鉴 ^[1]。

Part

活性物质清洁残留限度选择

1.1

以目视检查为依据的限度

目视检查作为清洁验证限度体系中的首要可接受标准，系由操作人员以肉眼直接观察已清洁设备表面，合格标准通常设定为目视无可见残留物。已有文献^[2]表明，目视洁净的检出限度约为 1 ～ 4 μg/cm²，但须指出的是，该限度受诸多因素或条件影响，包括残留物的物理化学特性、设备表面状况、照明条件、观察距离与角度以及检测人员的视力水平等。因此，目视检查难以对设备残留状况作出精确的定量判断，在性质上属于定性标准。不过值得强调的是，目视检查兼具对设备表面实施全覆盖检查的能力，亦可对设备的清洁死角进行重点与反复排查，故可作为清洁验证及日常清洁效果检查的前置条件或有益补充^[3]。

1.2

传统限度（千分之一最低

日治疗剂量和 10 ppm）

1993 年，Fourman 和 Mullin 在《制药技术》（Pharmaceutical Technology）杂志上撰文^[4]，首次提出千分之一最低日治疗剂量和 10 ppm 的清洁残留限度，认为即便不考虑残留物的具体特性，采用该限度控制残留，它能够产生的危害影响也是可以接受的。

2012 年，美国注射剂协会（PDA）发布的第 29 号技术报告《Points to Consider for Cleaning Validation》^[2]中也提及千分之一最低日治疗剂量和 10 ppm 的清洁残留限度，但该报告指出 10 ppm 的残留限度常用于制剂，原料药生产中常用 50 ppm 或 100 ppm。

欧洲原料药协会（APIC）2021 年发布的《Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants》^[5]中提及根据各公司所生产产品的属性不同（如毒性、药物活性等），从上一产品带入下一产品中的污染物质最大浓度通用上限通常设定为5 ～ 500 ppm（原料药中 100 ppm 较为常见）。通用限度应有科学依据支持并有书面记录。

2025 年国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布了《清洁验证技术指南》^[6]，其中也提及了千分之一最低日治疗剂量和 10 ppm 的清洁残留限度，但对于一些风险较高的化学物质也可选择更加安全的系数，如最低日治疗剂量的 1/10000 ；在原料药生产中，下一产品（若为中间体）残留总量常用的默认限度为 50 ppm或 100 ppm。活性成分在专用设备中的残留限度可适当放宽，通常可基于风险设定一个标准，如限度设为前一批次产品在下一批次产品中残留量不超过 1/1000。

10 ppm 清洁残留限度的优势在于计算简便、操作便捷，只需依据后续产品的生产批量（按重量计）即可得出。然而，该方法未考虑残留物是否具有高毒性或高活性，亦未考量后续产品在服用剂量方面的差异，因而可能对患者健康构成潜在风险 ^[7]。

千分之一最低日治疗剂量计算得到的限度在一定程度上反映了药品的特性，但它仅考虑了药效，未考虑药物毒性对患者的影响。

1.3

基于药物毒理数据的限度标准

清洁后设备残留物限度控制的根本目的在于最大限度降低交叉污染所引发的患者健康风险，而残留物的毒理学特性恰恰与患者安全直接相关。基于此，近年来越来越多的行业组织推荐采用基于毒理学数据所建立的清洁限度标准——即基于健康的暴露限度（HBEL）。

2010 年，国际制药工程协会（ISPE）发布的基准指南第 7 卷《Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products》^[8] 首次引入了每日可接受暴露量（ADE）作为 HBEL 用以评估清洁残留限度。

2014 年，欧洲药品管理局（EMA）发布了《Guideline on Setting Health Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities》^[9]，推荐采用每日允许暴露量（PDE）用于计算在共用设备上生产产品的清洁残留限度。

随后各监管机构与行业组织先后采纳或参考了HBEL 作为共用设备生产产品清洁残留限度的计算方式。例如，国际药品检查合作组织（PIC/S）2018年发布的《Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products, Annex 15: Qualification and Validation》^[10]，世界卫生组织（WHO）2020 年发布的《Points to consider on the different approaches —including HBEL— to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities》^[11]、欧洲原料药协会（APIC）2021 年发布的《Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants》^[5]和我国 2025 年发布的《清洁验证技术指南》^[6]等。

基于健康的暴露限度（HBEL）通常为每日允许暴露量（PDE）或每日可接受暴露量（ADE）。PDE/ADE值是由有资质的毒理学家按照体重和不同调整因子估算得出，其起始点（POD）一般由大多数相关动物研究中的无可见作用水平（NOEL）、无可见有害作用水平（NOAEL）或观察到作用的最低水平（LOEL）、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）等得出。但不同毒理数据库收录的同类数据不尽相同，甚至存在数量级差异。对于低毒、低活性的产品，按 PDE 计算的限度可能过大，甚至远大于目视标准，从而也存在不适用的情况 ^[12]。针对上述情况，浙江省药品监督管理与产业发展研究会发布了《药品共线生产风险评估指引》^[13]，其中指出不同专家评估计算得到不同 HBEL 值，同一剂型条件下应控制在 3 倍以内，相差超过 10 倍，则应进行调查，确定是否存在一个或多个 HBEL 值评估不当，通常采用所得 HBEL 值中的最小值。

在药物早期开发阶段或者毒性研究有限时，若需进行清洁残留限度评估，可谨慎采用毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）等进行计算。当获得新的毒理学数据后，应当对其进行评估，并重新计算毒理学限度。针对清洁剂或中间体，若仅具有急性毒性研究（如半数致死量 LD50）数据，可基于该数据估算清洁残留限度 ^[5]。

1.4

传统限度与基于健康的

暴露限度（HBEL）

对于清洁残留限度的计算方式，传统方法（千分之一最低日治疗剂量和 10 ppm）与基于健康的暴露限度（HBEL）在适用场景与科学基础上各有差异，实践中应如何抉择？

欧洲药品管理局（EMA）于 2018 年就“Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities”的实施问题发布问答文件^[14]，其中明确应为所有药品建立 HBEL ；同时指出，对于现有产品，可保留生产商既往使用的清洁限度，鉴于这些限度在历史应用中已被证明能够反映清洁工艺能力，能够有效防止残留超出 HBEL 的风险，因此可将其视为警戒限加以管理。

国际制药工程协会（ISPE）2020 年发布的《Cleaning Validation Lifecycle – Applications, Methods, and Controls》^[15] 进一步指出，若基于治疗剂量的旧有限度值低于 ADE 或 PDE 计算所得值，则该旧有限度可用作清洁程序中的警戒限；反之，若 ADE/PDE 计算值低于传统限度，则应实施新的基于 ADE/PDE 的限度。

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心先后于 2023 年发布《药品共线生产质量风险管理指南》^[16]和 2025 年发布《清洁验证技术指南》^[6]，两份文件均明确：当 HBEL 计算值低于传统限度时，应优先采用HBEL ；当 HBEL 计算值高于传统限度时，企业既可继续采用传统限度，也可在充分科学的风险评估基础上采用 HBEL，并结合历史数据将传统限度设定为警戒限。对于超出警戒限的情况应启动调查，若重复多次超出则属不可接受，须在适当情况下采取纠正措施，确保清洁工艺性能持续稳定地处于清洁限度警戒限范围内。

综合上述法规与指南的导向可见，目前行业普遍推荐采用 HBEL（PDE 或 ADE）来计算共用设备上生产产品的清洁残留限度。在实际操作中，若 HBEL 限度值高于传统限度，企业可继续沿用传统限度，亦可将传统限度作为警戒限，但须注意不允许反复超出警戒限。此外，原料药生产企业应根据产品属性、设备共线状况（专线生产一般可设为 1000 ppm）以及产品类型（中间体通常选取 100 ppm，原料药成品选取 10 ppm）合理选取适宜的通用限度，同时须做好相应的风险评估与记录工作。

Part

清洁残留标准的制定

清洁验证中，除目视检查之外，还需进行取样检测，以进一步验证清洁工艺的可靠有效性。活性物质的取样方式应根据设备结构、目标残留物的理化性质以及分析方法等因素综合确定，通常选取擦拭法和 / 或淋洗法据此，需分别制定擦拭标准与淋洗标准，计算公式如下：

式中，MACO为最大允许残留总量（Maximum Allowable Carryover），可依据不同的清洁残留限度计算方式获得；共用总表面积一般为工艺设备链中各设备内表面积之和。

2.1

擦拭法和淋洗法

在制药设备清洁验证领域，擦拭法与淋洗法为最常用的残留物取样手段，两种取样方式的适用条件与局限性各不相同，具体优缺点对比如表 1 所示。

2.2

清洁残留标准的制定实例

某原料药生产企业一条生产线上有三个共线产品（A、B、C），产品信息如表 2 所示。

2.2.1

最大允许残留总量（MACO）计算

以下分别采用 10 ppm 传统限度、1/1000 最低日治疗剂量限度、基于健康的暴露限度（HBEL）三种方法开展 MACO 测算。

① 10 ppm 传统限度

计算公式为：

式中，MBS 取后续共线产品中的最小批量。

② 1/1000 最低日治疗剂量的传统限度

计算公式如下：

式中，MDD 为上一产品的最小日治疗剂量；MBS取后续共线产品中的最小批量；LDD 为所选后续产品的最大日治疗剂量。

③ 基于健康的暴露限度（HBEL）

计算公式如下：

式中，PDE 为上一产品的 PDE 值；MBS 取后续共线产品中的最小批量；LDD 为所选后续产品的最大日治疗剂量。

各产品最终MACO如表3所示，汇总三种计算方法所得结果并确定各产品的最终可接受残留总量。

2.2.2

擦拭标准计算

该生产线上共有5台设备，三个产品的设备使用情况及设备内表面积如表 4 所示。结合表 3 和表 4 数据，各产品设备擦拭标准计算如表 5 所示。

2.2.3

淋洗标准计算

根据各产品最终 MACO 及设备内表面积推算擦拭标准后，结合各清洗链淋洗液体积进一步折算设备淋洗标准，结果汇总如表 6 所示。

Part

清洁验证方式

在具体实施清洁验证时，通常有以下两种路径可供选择：①各产品分别按照表 5 所列的擦拭标准和表 6所列的淋洗标准，逐一完成所有相关设备的清洁验证；②若三个产品在同一设备上采用的清洗工艺相同，则可采用最差情况（Worst-Case）策略开展清洁验证——即基于原料药（API）的理化性质、效价或毒性以及清洗难易程度评估选定最差产品，并采用最低残留标准作为验证依据。第二种方式能够有效减少清洁验证的批次与工作量。

Part

结语

科学合理地确定活性物质残留限度，既是开展清洁验证的前置基础，也是客观评价清洁方法有效性的核心依据。本文系统梳理了各国法规及行业指南中关于活性物质清洁残留限度的选择原则，并通过具体实例详细演示了清洁擦拭标准与淋洗标准的计算制定方法，期望能够为原料药生产企业的清洁验证实践提供有益参考。

参考文献

[1] 翟铁伟 . 药品生产中清洁验证的生命周期探讨 [J]. 中国医药工业杂志，2019，50(11)：1341-1347.

[2] PDA. Points to consider for cleaning validation: technical report No. 29[R]. Bethesda： PDA，2012.

[3] 叶笑，王立杰，颜若曦 . 清洁验证中活性物质残留限度标准探讨 [J]. 中国药物评价，2022，39(3)：227-231.

[4] FOURMAN G L，MULLEN M V. Determining cleaning validation acceptance limits for pharmaceutical manufacturing operations[J]. Pharmaceutical Technology，1993，17(4)：54-60.

[5] APIC. Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient

文章内容来自制药工艺与装备，Pharma TEC制药业整理编辑，责任编辑:邵丽竹，审核人:何发

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