ASCO场外，全球首个Trop2 ADC新药Trodelvy的临床进展却并不顺利。今年1月，吉利德公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01最新数据，研究没有达到OS主要终点，该研究与多西他赛化疗对照，受试者为铂类化疗和免疫检验点以后自己治疗后进展的后线患者。今年5月30日，吉利德公布Trop2 ADC治疗晚期尿路上皮癌（mUC）验证性三期临床TROPiCS-04的最新数据，研究没有达到OS主要终点。接连两项三期临床的失败，给Trodelvy的前景蒙上一层阴影，但也给后来者带来新机会。

DXd-ADC：差异化设计和作用机制打造迭代基础

分子设计上，Trodelvy采用SN-38作为payload，可理解CL2A连接子，DAR值为7.6。

第一三共的DXd-ADC技术平台根据既有ADC技术的限制进行了系统性设计，GGFG四肽linker可裂解但在血浆中稳定（循环中半衰期短），可发挥旁观者杀伤效应，Payload具有更高活性切DAR值高达7-8，最后的结果是实现了更好的有效性与安全性的平衡。

吉利德（Immunomedics）的SN-38属于老一代ADC所用的拓扑异构酶抑制剂，第一三共优化后的DXd，生物活性达到SN-38的10倍。

更重要的是，DXd-ADC技术具有很好的普适性和扩展性，DS-8201已经成为第三代ADC的标杆品种，Dato-DXd、HER3-DXd也已经进入上市审评阶段。Trop2 ADC赛道，Trodelvy连续遭遇临床挫折的同时，Dato-DXd却在不断取得新的突破，印证DXd-ADC新机制在不同靶点的适用性，也被更多后来者的学习和借鉴，引领了整个三代ADC的蓬勃发展。

临床布局：肺癌、乳腺癌为布局重点

第一三共围绕Dato-DXd进行了广泛布局，其中肺癌、乳腺癌为临床探索的重点，覆盖了后线和前线治疗的多种临床场景，有望系统性的取代化疗缔造临床新标准。

引领IO+ADC新趋势

第一三共/阿斯利康引领了肿瘤免疫+ADC联合治疗的重要趋势，围绕Dato-DXd+PD-(L)1开展多项临床研究。

Dato-DXd此次ASCO会议上汇报了联合PD-1抗体±铂类化疗一线治疗晚期NSCLC的1b期临床TROPION-Lung02的亚组分析更新数据，这也是目前为止PD-1+ADC联合一线治疗NSCLC的最大研究。研究表明，PD-1+ADC治疗ORR为52%，mPFS为11.1个月。该研究为后续临床探究奠定了基础，为探索PD-1+ADC取代PD-1+化疗的一线治疗提供了更多信心。

去年SABCS会议上，PD-L1+Dato-DXd联合一线治疗三阴乳腺癌的1b/2期临床BEGONIA获得优异的疗效数据，ORR高达79%，mPFS为13.8个月，mDoR为15.5个月。

此次ASCO会议上，Dato-DXd还汇报了Dato-DXd+PD-L1抗体联合新辅助治疗乳腺癌的二期临床I-SPY 2最新数据。该研究对于患者做了不同的肿瘤响应预测分型（RPS）。

106例患者接受该联合治疗方案，约30%患者在新辅助治疗后可以直接跳过化疗接受手术治疗。对于HER2- Immune+这一最主要的RPS分型，47例患者中预计pCR率为72%，超过40%的预设阈值，支持后续进行更大规模的随机对照临床试验。这一研究表明PD-L1+Dato在前移到术前新辅助治疗仍然表现出优异的疗效，对于主要的RPS分型患者达到较高的pCR率，并让相当一部分患者可以跳过化疗直接接受手术。

PD-L1+Dato-DXd的副作用大部分为1级和2级，3级及以上副作用即为罕见，意味着相当一部分患者可以避免化疗的严重副作用而直接接受手术，具有极高的临床价值，期待其后续经过大规模临床验证。

ASCO汇报的Dato-DXd其他临床进展

TROPION-Lung05为一项针对驱动基因突变（AGA）复发性NSCLC的单臂二期临床，对于无脑转移的患者ORR和DCR分别为40%和83%，对于脑转移患者的ORR和DCR分别为28%和72%。数据表明Dato-Dxd对于脑转移驱动基因突变NSCLC患者有很好的响应，支持后续继续进行临床探索。

此次ASCO会议上，Dato-DXd汇报了HR+/HER2-乳腺癌患者报告结局（PRO）的数据，数据表明Dato-DX的治疗延缓了大部分首次恶化（TDD）的时间，实验组和对照组的TDD分别为3.4个月、2.1个月。PRO的价值既在于重视患者的生存质量，也与患者整体状态管理密切相关，有助于改善患者的总生存。

后续临床新布局

Dato-DXd仅新启动了对于二线EGFR突变NSCLC的三期临床试验TROPION-ung15，该研究采用Dato-DXd+奥希替尼联合治疗方案。前不久，Dato-DXd刚刚启动联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的三期临床试验TROPION-Lung14。这两项三期临床标志着第一三共/阿斯利康启动ADC+靶向治疗的联合治疗探索之路，且同时探索一线、二线治疗，可见其决心之大。

总结

DXd-ADC在分子设计和作用机制上迭代了传统ADC技术，DS-8201已经取得了巨大的成功，Datox-DXd等的快速进展则进一步验证了DXd-ADC技术的扩展性和普适性。在临床探索上，第一三共/阿斯利康有丰富的“工具箱”，多种联合治疗为缔造不同临床场景的新标准疗法奠定了基础。肺癌方面，非突变NSCLC以PD-1+Dato-DXd联合治疗为主，并进一步迭代为PD-1双抗+Dato-DXd的联合治疗。EGFR突变NSCLC，以奥希替尼+Dato-DXd为主，同时探索一线和二线疗法。乳腺癌方面，以PD-L1+Dato-DXd为主，同样也进一步探索PD-1双抗+Dato-DXd探索泛瘤种。

撰稿人 |  Armstrong 医药笔记

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发