高速旋转式压片机各工艺参数对片剂溶出度影响的研究

唐顺、徐秀卉、金晓、徐洪辉、宋远征 2024-02-19

目的：文章从压片机在使用过程中的主压力、预压力、强制加料转速、压片速度，四个方面探讨研究其对素片体外溶出度的影响。方法：通过单因素试验和正交试验确定四个影响因素之间的大小关系。结果：压片过程中的主压力、压片速度、强制加料器转速、预压力在一定的参数范围之内均会对片剂的溶出度产生不同程度影响。结论：研究发现，以上四个因素对溶出影响的依次顺序是: 主压力＞压片速度＞强制加料器转速＞预压力。

国内高速旋转式压片机( 以下简称压片机) 最初的定义是中模中心孔的线速度不低于 60 m·min^－1，后在药品片剂市场不断扩大，压片工艺技术、控制技术不断发展，以及 GMP认证对压片质量要求不断提高的前提下，高速压片机已经逐渐为高速度、高性能、高效益的象征^〔1〕。而目前在压片工艺参数上的研究较少，李然等^〔2〕研究了压片压力、润湿剂用量、混合时间、颗粒水分含量 4 个工艺参数对片剂质量的影响，高志江^〔3〕建立了制粒工艺参数与片剂质量的数学量化模型，明确了润湿剂用量、搅拌时问、颗粒水分和压片压力等工艺参数与片剂质量的影响关系。但是，压片机在生产过程中其工艺过程除了主压力，其他工艺参数对片子溶出度也起到至关重要的作用，笔者将压片主要过程参数拆分为主压力、预压力、强制加料器转速、压片速度四个方面通过单因素试验以及正交试验来判断这四者对片子溶出度的影响。

仪器与材料

S500高速压片机(山东新马制药装备有限公司) ; A 颗粒(自制) ; ME104E 电子天平(梅特勒) ; YD-1 片剂硬度测试仪(天津国铭医药设备有限公司) ; 岛津溶出仪 SNTＲ-8400AT/SSAS-6000。

实验方法

2. 1 将混合好的 A 颗粒于 S500 压片机中进行压片，调节至目标片为 1. 600 g，控制平均装量在 ± 3% 以内，控制单片片重差异在 ± 5% 以内。以不同主压力，预压力，强制加料转速，以及压片速度，进行单因素试验压片，对压好的片子按照中国药典，测定 5 min、10 min、15 min、20 min、30 min 的溶出度。另外在不同主压进行压制过程中，对不同主压力压得的片子使用片剂硬度测定仪测定硬度，并选择合适的硬度进行后续的单因素试验。

2. 2 正交试验

通过正交试验对主压力，预压力，强制加料转速，以及压片速度，四个因素进行优选，通过极差Ｒ值判断四者对溶出影响的大小。

实验结果

3. 1 主压力对溶出的影响

主压力是使得片子成型和产生强度的主要压力，它对片子的溶出崩解起到决定性的作用; 压片过程中充填压力愈大，则物料粒子间的结合力愈强，压力超过物料弹性限度后产生塑性变形，使物料粒子的接触面积增大，结合力增大进而使物料成型^〔4〕。控制强制加料器转速 10r·min^－1，预压力 0 kN，压片速度 6 万片/h，设定主压力分别为 7. 6 kN、10. 0 kN、13. 0 kN、16. 8 kN、20. 2 kN 对应硬度见表1。说明当主压力达到 13. 0 kN 的时候，片子硬度基本已经达到极限，继续增加主压力，硬度没有明显提高，此时片子处于过压状态。为减小主压对溶出的干扰，在后续单因素实验中选择 13. 0 kN 作为实验主压压力。

表1 不同主压力对硬度的影响

取主压力为 7. 6 kN、13. 0 kN、以及 20. 2 kN 的片子测定溶出度结果如图 1。实验结果显示在前 15 min，低于临界值的主压力有利于片子的溶出。由于素片在 15 min 之后片子崩解后只留下一小部分崩开片芯，相对于完整片面溶解剩余的片芯比表面积增加，使得片芯与液体介质的接触面积增加，故可以忽略颗粒之间的结合力的影响。因此，在 15 min 之后压力对于溶出度的影响在曲线的显示上表现得差异不大。同时当片子硬度达到临界值 5. 5 kg 之后，继续加压，所压得的片子溶出时间没有明显变化，同时说明溶出的快慢与片子硬度呈现正相关。由于主压压力增大，颗粒密度越大、孔隙率减小，从而影响介质进入颗粒内部的速度，不能迅速使整个颗粒润湿而促使颗粒崩解成细小颗粒，崩解变慢，溶出度就越小。

图1 不同主压力对溶出度的影响

3. 2 压片速度对溶出度的影响

压片速度主要影响保压时间从而对片子的结构产生影响，控制主压 13. 0 kN，强制加料速度为 10 r·min^－1，预压压力为 0 kN。设定压片速度分别为6 万片/h、10 万片/h、16 万片/h。分别取样测溶出度，并绘制曲线如图 2 所示。压片速度越快溶出时间越短。这与片子的在主压轮下的保压时间变短有关。

图2 不同压片速度对溶出的影响

3. 3 不同运行速度下预压力对溶出的影响

压片机增加预压的目的，可以有效减少裂片; 控制强制加料器转速 10 r·min^－1，主压力 13. 0 kN，分别设定压片速度 6 万片/h，预压压力为 0 kN、2. 7 kN; 以及压片速度 16 万片/h，预压压力为 0kN、2. 7 kN; 对生产的片子进行溶出度测定，结果如图 3 所示。结果显示在速度为 6 万/h 时候预压对溶出影响不明显，而速度提高至 16 万/h，预压力增加溶出时间延长。说明在低速情况下，因为主压有足够的压力以及保压时间，可以忽略预压的影响，但是随着运行速度变快保压时间变短，预压的使用可以排出片芯中的空气，使得片子的密度更加的均匀，同时片芯的孔隙率减小，保证片芯强度^〔5〕。

图3 不同预压力对溶出的影响

3. 4 强制加料器转速对溶出度的影响

相对于依靠重力自由落料的加料器，强制加料器在加料过程中多次强迫性填入，颗粒之间较为密实^〔6〕。同时其转速也对物料流动性产生影响从而影响装量^〔7〕; 控制主压 13. 0 kN，压片速度为 6 万片/h，预压压力为 0 kN。设定强制加料器转速分别为 0 r·min^－1、10 r·min^－1、30 r·min^－1。分别取样测溶出度，并绘制曲线如图 4 所示。结果表明，强制加料在 0 r·min^－1时候，片子在 15 min 之后基本崩解完毕。随着强制加料器速度提高，曲线拐点有后移现象，并且拐点之后还有继续缓慢释放现象。这说明提高强制加料器转速溶出速率有下降趋势，溶出时间延长。

图4 不同强制加料器转速对溶出的影响

3. 5 正交试验

表2 压片工艺参数对溶出度影响4因子3水平正交试验的因子与水平

根据主压力、预压力、运行速度、强制加料器转速这 4 个变量进行正交试验，设计如表 2 方案。测定在溶出度的取样时间选择在 12 min，因为，上述实验大部分的溶出曲线拐点集中在 12 min 左右。对正交试验结果进行极差分析，结果如表3 所示，其中 Ki 是每个因素 i 个水平的数值之和，k_i 是每个因素 i 个水平的平均值。Ｒ为极差，反应因素对试验指标的影响程度，是将 i 个 k_i 值中的最大值减去最小值^〔8〕。

通常情况下，Ｒ值越大，对溶出影响越大，由表 3 可以看出在压片过程中对溶出影响大小的顺序依次为: 主压力＞压片速度＞强制加料器转速＞预压力。由于在压片过程中，要保证片子一定的强度，以及生产效率，故无法片面的选择过低的主压力，或者之间采用低强制加料器转速作为最优溶出条件。

表3 压片工艺参数对溶出度影响 4 因子 3 水平正交试验结果

讨论

通过上述实验表明，溶出快慢与片子硬度呈现正相关，而片子硬度存在一定的极限，当压力到达一定强度之后，继续提高主压力，对硬度影响不大; 提高强制加料器转速，溶出时间延长; 提高压片速度，溶出时间变短; 在主压不变情况下，提高预压压力，在低速条件下对溶出时间影响不大，但是随着生产速度的提高，其作用逐渐的体现出来。通过正交试验，最终得到的结论是，对于片子溶出快慢的影响大小依次为: 主压力＞压片速度＞强制加料器转速＞预压力。当然，不同的设备，不同的颗粒，对这些参数的敏感性可能存在略微差异，因此，在实际生产过程中，我们要根据需求，摸索并控制好这些参数，使得四者之间相互达到一个合理的匹配，这样才能够高效的制备出质量符合临床需求的片剂。

参考文献

〔1〕陈秀峰 . 浅析高速旋转式压片机跑粉现象〔J〕. 装备应用与研究，2010，11: 22-25.

〔2〕李然，李思捷 . 关于制粒和压片的工艺参数对片剂质量影响的研究分析〔J〕. 中国保健营养，2014，(6) : 3502-3503.

〔3〕高志江 . 制粒和压片的工艺参数对片剂质量影响的研究〔D〕. 天津: 天津大学，2006.

〔4〕赖谱富，李怡彬，李君琛，等 . 玛咖秋葵咀嚼片直接压片工艺的优化〔J〕. 热带植物学报，2019，40(7) : 1346-1353.

〔5〕胡英 . 药物制剂工艺与设备〔M〕. 化学工业出版社，2012，9: 202.

〔6〕王沛 . 药物制剂设备〔M〕. 中国医药科技出版社，2016，1: 112.

〔7〕施昊韫，陈岚，虞雅萍，等 . 强迫加料器叶轮转速对压片机充填影响的数值模拟和试验研究〔J〕. 中国医药工业杂志，2021，42(11) : 819-822.

〔8〕王伟，施卫东，蒋小平，等 . 基于正交试验及 CFD 的多级离心泵叶轮优化设计〔J〕. 排灌机械工程学报，2016，34(3) : 192-197.