共线生产风险评估及清洁验证考虑要点

2024-02-04

2010年修订药品GMP第四十六条第（一）款提出，“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告”。

共线生产系指，在药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。

对某些特殊类别的产品，2010年修订药品GMP第四十六条已作出明确规定，即：

“（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。”

对其他类别的药品，如需要共线生产，应根据产品的具体特性、工艺和预定用途等因素做具体分析。

因此，应该先考虑能不能共线生产，再考虑有哪些风险，如何控制。

可行性评估可考虑以下约20个要素：

（1）拟共线生产品种的特性，如：

（2）共线生产品种的工艺

（3）共线生产品种的预定用途

经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等等。

按照ICH Q9的质量风险评估流程，对上文识别出的控制措施进行评价，当判断为高、中风险时，应采取控制措施，然后对采取控制措施后的风险进行评估，当降低为低风险时，评估结束。

假如，经过风险评估后，确定两个产品可以共线生产，那么如何进行后续的清洁验证呢？

假设两个品种分别为片剂和胶囊剂，其生产共线情况如下图所示：

共线生产设备有：粉碎机、湿法制粒机、沸腾干燥机、整粒机、混合机、瓶装线

片剂专用生产设备：压片机、包衣机

胶囊剂专用生产设备：胶囊填充机、胶囊抛光机

那么如何进行上述两个品种共线设备的清洁验证呢？

如果按照清洁验证计算公式中，接触面积为共用生产设备的总内表面积来考虑，那么共线总面积S=（粉碎机+湿法制粒机+沸腾干燥机+整粒机+混合机+瓶装线）？

如果单个产品做验证，那么已经把共线设备部分都考虑进去了，而且单产品的总设备链面积还更大，理论上限度更低。这个情况下，岂不是理论和实际矛盾了吗？

所以，实际上不用专门针对这种情况的共线设备单独计算限度。

当新产品和老产品清洁方法相同、新产品溶解度更高、经评估不属于最差产品且共线部分的限度没有降低时，也不需要重新进行清洁验证。只需要针对额外增加的生产设备进行清洁验证即可。

如果共线部分的限度发生变化，且降低时怎么办？什么情况下会发生变化？

当引入的新产品其批量较低时或日服用量较大时，共线部分的限度将变严。因为在清洁验证限度计算公式中，下一批产品的批量在“分子”，日服用量在“分母”。当“分子”变小，或“分母”变大，清洁验证限度将变小。

此时，就应该考虑是否需要重新进行清洁验证。

结论：不用单独针对共线设备进行清洁验证，而是采用——“最差产品的设备链+其他产品的专用设备”的方式进行共线生产情况下的清洁验证。

撰稿人 | 智药人生

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发