固体制剂原辅料相容性试验设计的前瞻性

2023-01-02

原辅料相容性主要是用于在相对较短的时间内考察向原料中过于处方量的辅料，在剧烈的存放条件下，预测原料与辅料间可能存在的稳定问题。

原辅料相容性主要是用于在相对较短的时间内考察向原料中过于处方量的辅料，在剧烈的存放条件下，预测原料与辅料间可能存在的稳定问题。原辅料相容性试验进行之前可以先通过对于原料药理化性质、粉体学性质如粒度，晶型等的了解，研究其结构特征，预测其可能存在的不稳定性问题。同时，原辅料相容性也是承接制剂处方前研究与制剂处方工艺开发的桥梁，其主要用于处方中辅料的筛选，辅料的性质同样重要，比如其粒度、pH值等。

通常原辅料相互作用后导致的药物不稳定可以归咎为以下3种情况：①由原辅料本身造成，包括原辅料的物理化学性质、水分、杂质、比表面积、晶型等；②处方设计造成，包括原辅料比例、混合方式、制粒方式、包装等；③外围环境导致，包括温度、湿度、光照等。以下我们简单解析了些需要关注以及经常出现的原辅料相容性问题。

原料稳定性研究与化合物结构

一来原料药稳定性研究是其质量控制重要的组成部分，需要通过设计一些列的实验去揭示其可能存在的稳定性问题。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。原料的稳定性研究可以充分说明原料自身可能存在的稳定性问题，原料的稳定性试验结果可以作为原辅料相容试验的对照。

二来原料在生产与储存的过程中可能会引入一些杂质，研究其杂质产生的机理，在一定程度上可以为原辅料相容性实验设计辅料的选择上提供依据，比如说原料中某一杂质易于与过氧化物发生反应，我就需要格外关注辅料中存在过氧化物残留的辅料，如聚维酮；原料的某一杂质易于被金属离子所催化，含有金属离子或者存在金属离子残留的化合物就需要格外的关注，如硬脂酸镁，硬脂酸钙等。

三来原料药化合物分子的结构特点可能成为原辅料不相容的高发地带，比如具有伯胺以及仲胺的基团易于发生美拉德反应；酰胺键，酯键易于发生水解反应，重点关注环境中的水分以及辅料的引湿性，通常金属离子也能催化化学反应的发生。

四来在原辅料试验进行之前需要关注一下原料的粒度以及晶型对于原辅料相容性的影响。通常而言，粒度越小，原辅料间接触的越紧密，越易于发生反应，一般原辅料的处理上也会进行研磨与过筛，更甚者还会压制成片子。当然，进行这些处理之前，需要进行药物晶型稳定的研究。

辅料自身的性质与特点

原辅料相容性通过设计成原料药与辅料二者的二元混和系统，考察原料-辅料之间可能存在理化性质的方面的相互作用。当然，由于辅料自身的一些特点，其通常不是化学物的形式存在，而是多种物质共同组成的一个混合物。那么，原料-辅料之间的作用，就不仅仅局限于原料-辅料之间，可以扩展至原料-辅料中的杂质，辅料-辅料之间，辅料杂质-辅料杂质之间，其中辅料中杂质容易与原料药出现相容性问题。

例1：润滑剂中杂质引发原辅料稳定性问题

我们在制粒过程中总混物料通常会外加硬脂酸镁作为润滑剂，硬脂酸镁是一种触感滑腻、堆密度小、质轻蓬松、具有吸附性且流动性差的白色细粉。它通过氯化镁水溶液与硬脂酸钠的化学反应，或通过氧化镁，氢氧化物或碳酸盐与硬脂酸在高温下反应来制备。硬脂酸镁包含多种杂质，例如氧化镁（MgO）和棕榈酸等。这些杂质通常会与固态API发生反应，从而导致稳定性问题。当MgO和布洛芬的混合物在40℃和75％RH下受到应力时，MgO与布洛芬反应形成布洛芬的镁盐。随着温度的升高，反应加速。在40℃时1天后降解；但在30℃下，长达80天没有观察到明显的相互作用。

例2：填充剂中还原性糖促发美拉德反应引起原辅料相容性问题

还原糖比如：乳糖，葡萄糖、果糖和蔗糖等可以与具有伯胺和仲胺类药物发生美拉德反应。值得关注：一来氨分子中的一个、两个或三个氢原子被烃基取代而生成的化合物，分别称为第一胺（伯胺）、第二胺（仲胺）和第三胺（叔胺）。它们的通式为：RNH2－伯胺、R2NH－仲胺、R3N－叔胺，皆为脂肪伯（仲）胺。而芳香胺为具有一个芳香性取代基的胺-即-NH2、-NH-或含氮基团连接到一个芳香烃上。芳香基团作为一个大的共轭基团可以吸引氨基上的电子，降低美拉德反应第一步的亲核加成，进而降低反应的活性。

二来我们需要关注除了还原糖作为辅料主体的辅料之外，还需重点关注其他可能本身不属于还原糖，但是在制备过程中可能带来还原糖的辅料。例如：理论上，山梨醇、甘露醇等纯多元醇物质不会发生美拉德反应，但由于还原糖是生产多元醇的原料，故在多元醇产品中会残留有引起美拉德反应的还原性糖杂质。世界各国的药典中对多元醇中还原性糖杂质的限度都有强制性要求，普遍为0.2%～0.3%，这也体现了市售多元醇中残留的还原糖的平均水平。对于比较特殊的原料药也可以与商家商量把辅料中还原糖的含量订的再低一点。

例3：粘合剂与崩解剂中过氧化物杂质影响原辅料相容性问题

N-乙烯基吡咯烷酮通过聚合反应生成聚维酮，而反应中通常会存在N-乙烯基吡咯烷酮单体的残留。大家不妨去看一下15版药典与20版药典对于此化合物的鉴别。

原辅料相容性试验不是任意的选择辅料种类去进行的试验，这样只会增加质量检测的负担；原辅料相容性试验同时也不是指导原则中所推荐的“按图索骥”的试验，需要依据药物特点特征合理的设计，比如试验条件选择问题，原辅料比例问题。同时，原辅料相容性不是不允许出现不相容的试验，越早发现越有助我们即使修改处方，原辅料相容性最终的目的还不是为了保证原料与辅料之间“相安无事，其乐融融”，最终保证制剂货架期的稳定性。

合理设计试验，做出效果，方得始终。

参考文献：

1.固体制剂中的润滑剂

2. 固体口服制剂的研发-药学理论与实践

3 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则

4口服固体制剂原辅料相容性研究进展。

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