抗抑郁药维拉唑酮（Vilazodone）公斤级制备工艺的开发

云天 2022-11-16

盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）是Trovis制药公司开发的一款选择性、可口服的5-羟色胺再摄取抑制剂和部分5-HT1A受体激动剂（双重机制）。其抗抑郁作用主要来自于对5-羟色胺转运体的抑制作用，而它内在的5-HT1A受体部分激动作用，使其在理论上可对抗SSRI（五羟色胺再摄取抑制剂）类药物开始使用时的5-羟色胺水平的短暂下降，加快起效时间。美国食品和药品管理局（FDA）2011年1月批准该药物用于重度抑郁症的治疗。随着市场需求不断扩大，研发人员一直在致力于该药物分子的合成工艺改进。

图1 盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）合成策略

如图1所示，盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）的目前文献报道主要有两种策略，即通过Friedel-Crafts酰基化或者Fischer吲哚合成。Friedel-Crafts酰基化策略使用保护的或无保护的5-氰基吲哚1和4-氯丁酰氯2发生酰化反应得到I，然后5-（哌嗪-1-烷基）苯并呋喃-2-羧酸衍生物II与化合物I反应得到活性药物成分（API）维拉唑酮。Fischer吲哚合成则是以4-氰苯基盐酸肼3为原料，和6-羟基己醛4反应得到化合物I，该策略使用的6-羟基己糖4制备条件非常苛刻，原料3及其衍生物也存在潜在遗传毒性，所以该策略不适合于放大规模制备产品。

图2 Friedel-Crafts酰基化策略代表性工艺路线

图2展示了维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）的Friedel-Crafts酰基化合成策略代表性工艺路线。主要包括Friedel-Crafts酰基化（B）、还原反应（C）、取代反应（D）、水解反应（E）和酰胺化反应（F）5个转化步骤。但该工艺策略存在两个低产率的步骤：Red-Al还原酮（产率26%）；和在碳酸钾、三甲胺条件下的哌嗪片段7·HCl亲核取代反应（产率32%）。经过后续酯水解、酰胺化后，维拉唑酮的总收率仅为3.5%（由7·HCl计算），并且在制备过程中会有多种杂质生成。为此，近期有研究人员对该工艺进行了近一步优化。

图3 盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）制备新工艺

盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）新型制备工艺如图3所示，该工艺从哌嗪片段7·HCl出发，首先将酯以高收率（91%）转化为酰胺12，酰胺12与保护吲哚衍生物6a在碱性条件下发生亲核取代反应得到化合物13；然后，在氢氧化钠碱性条件下脱去Ts保护基团，并经过盐酸成盐得到目标产物盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）。

临床研究显示，维拉唑酮口服与安慰剂相比有较好的抗抑郁效果，其具有耐受性好、不良反应轻微的特点，特别是相比于其他五羟色胺再摄取抑制剂，该药物对性功能影响较小甚至有改善作用。通过上述优化工艺，研究人员实现了盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）单次公斤级制备（1.05Kg），总收率达71%（由7·HCl计算），并将杂质控制在了限度范围之内，为满足盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride）的市场需求提供了强有力的保障。

参考文献：

1.Development of a Robust and Scalable Process for the Large-Scale Preparation of Vilazodone, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 10, 2855-2863;

2.维拉唑酮在临床的应用状况[J].中国临床药理学杂志,2014,30(09):862-864.