原料药研发生产过程分析

2022-08-09

药物研发是一项投资高、风险高、周期长的工程，如化学药研发流程包括最初的实验室的先导化合物的确定、先导化合物优化、临床前动物实验以及临床试验等阶段。

药物研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能够持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺。原料药是制剂中的有效成分，指的是用于生产各类制剂的原料药物，一种原料药从研发到生产总的来说需要经历实验室研究、小量试制、中试生产到工业化生产等阶段。

1、新药研发的探索阶段：实验室研究

该阶段会采用反复分馏、多次重结晶、各种层析技术等一切分离纯化手段，来制备少量的样品供药理筛选，很明显这样的合成方法与工业生产的差距很大。实验室研究阶段在化学药研发流程中比较重要，这阶段的主要任务有：

（1）了解合成路线是否存在知识产权问题、生产成本能否接受；

（2）合理设计化合物尽快完成该化合物的合成；

（3）采取各种手段，确证化合物的化学结构；

（4）测定化合物的主要物理参数；

（5）对化合物的合成方法不作过多的研究，只需要了解化合物的一般性质。

2、小量试制阶段

新药苗头确定后，要进行小试研究，小试阶段的主要任务是对实验室原有的合成路线和方法进行全面、系统的改革，在改革的基础上通过实验室批量合成、积累数据，提出一条基本适合中试生产的合成工艺路线。

为了研究确定一条最佳的合成工艺路线需要做到：

（1）通过小试研究改掉实验室的那些不符合工业生产的合成步骤和方法；

（2）在小试阶段需要探明用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响；通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产；

（3）通过小试找出原料和溶剂的回收套用方法，降低生产成本；

（4）通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，选择工艺路线时要考虑三废问题。

3、中试生产阶段

根据小试实验研究工业化可行的方案，进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。

原料药中试生产也是原料药小试生产的扩大，中试生产的主要任务有以下几点：

（1）验证小试工艺路线是否符合工业化生产条件

考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。一个合格的工艺应当能够稳定、连续地生产出符合质量要求的产品。

（2）验证小试工艺路线的经济性

验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；

在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。

（3）原料药、中间体和产品的质量控制

根据中试研究的结果制订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。

（4）确定中试工艺参数

制备中间体及成品的批次一般不少于3-5批，以便积累数据，完善中试生产资料，为正式生产提供数据。工艺数据的积累至少具有两方面的意义：一方面有助于判断工艺的可行性、稳定性与产品质量的重现性之间的联系，另一方面有助于过程控制方法和终点检验标准的建立。

（5）进行生产成本的核算

根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本，为正式生产提供最佳物料量和物料消耗。

（6）回收和套用试剂，并处理三废

对各步物料进行步规划，提出回收套用和三废处理的措施。

（7）建立中试工艺规程

提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。

中试平台是药品产业化的孵化器，在科研和生产之间起着纽带的作用，与药品生产企业有着密不可分的关联。中试平台实施GMP管理，为产业化提供了完善的产品标准和工艺规程，解决了规模生产的关键技术，对于中试平台规划化管理、促进产品的可生产性、提高产品转化率、保证产品质量等方面都有着非常重要的意义。

4、工业化生产阶段

原料药的工业化生产，其重要的目的主要有两个，一是用于相应的制剂生产，二是以原料药及化工原料的形式进行国内外销售。在将工艺由实验室转向工厂、将样品转化成产品的过程中，最关键的阶段无外乎路线优化阶段，这是成功转向生产的基石。

随着全球产业分工及大型制药公司对生产环节的逐步剥离，专利药原料药的市场将进一步扩大，CMO/CDMO行业已迎来蓝海时代，专利原料药市场有望迸发出崭新活力。