立足未来的细胞治疗产业化建设

制药业 2022-06-01

FDA在2017年8月批准了Kymriah 成为全球首款CAR-T产品，其用于治疗3~25岁复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者。该细胞治疗产品治疗过程短、靶向精准，具有持久的杀伤性和活跃性，是继小分子、大分子后又一重磅药物类型，前景巨大。

细胞治疗生产工艺流程

细胞治疗是应用于人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入(或植入)人体，用于疾病治疗过程。以嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T cell，以下简称CAR-T）疗法为例，它的生产主要包括三大环节：质粒生产、病毒载体生产(递送系统)和细胞制备生产。

从细胞制备来看，生产CAR-T首先通过白细胞分离术从患者(或同种异体的供者)处收集外周血单核细胞，这个步骤一般在医院进行。随后这些细胞们被冷链运输至细胞治疗生产工厂，在那里，特定的如CD4+, CD8+T细胞亚群被分离出来，同时将对后续细胞生产过程中有影响的杂质如抗凝剂、红细胞等进行去除。然后T细胞通过如CD3、CD28抗体偶联作用，产生特异性信号而被激活。接下来是CAR在T细胞上的表达，这是CAR-T生产的核心步骤，需要用载体将CAR基因导入T细胞。现今有不同的方式包括病毒载体转导，如慢病毒载体以及非病毒载体转染，如转座子转染、电穿孔技术等。在获得稳定的CAR-T细胞后，还需要进行大规模的体外扩增，获得达到治疗所需的剂量，最后经包装、冻存以及一系列质量检验放行后冷链运输到医院，回输给患者。

细胞改造所需要的慢病毒载体有其自身的制备过程，这包括将HEK293细胞复苏后培养到一定密度，然后通过三质粒或四质粒瞬时转染包装病毒，在收获包装后的病毒后，通过一系列的纯化、除菌过滤制备而成。而其中作为病毒载体必备要素的质粒需要从大肠杆菌的发酵、收获、纯化、无菌过滤制备得到。

细胞治疗产业化建设中的考虑要素

在细胞治疗产业化建设之初，需要考虑诸多因素：

1.细胞治疗通常为个体患者所定制化生产，时间上的变化会影响患者的疾病进展和医生治疗措施，这对CAR-T治疗法的生产时间、药物效力保持提出挑战。

2.CAR-T产品制备中质粒、病毒载体和细胞制备三个环节必不可少，企业需要从产业化战略角度，考虑质粒和病毒载体是否外包生产。如果企业自主生产，那么质粒、病毒载体和细胞制备需要各自独立的生产区，这都对药品的生产、存储、内部转运和外部运输提出了更高的要求。

3.生产厂房在建设之初就需要考虑将污染和风险降到最低，这意味着在生产过程中环境条件的稳定性、污染的风险评估和环境数据的可获取性等诸多因素都会影响产品最终的疗效。例如，在需要处理活细胞的多个环节中，传统的做法是采用B级洁净室，在敞开的生物安全柜(Biological Safety Cabinet, BSC)保护下处理产品。未来将更多的采用密闭防护来降低污染和交叉感染风险，将隔离器(Isolator)放置在背景C/D级洁净室，产品处于隔离器舱内部的A级保护下，操作人员不直接接触产品而通过手套端口操作。因此，不同的防护策略对车间的工艺布局、今后的操作规程都有影响。

4.由于产品特殊性，在质量研究、安全性监测和法规监管上更为严格，质量监测贯穿药品的全生命周期，需要配套完善的质检设施。

5.要考虑产品在未来5到10年甚至更长远的规划，在生产之初，每年产能覆盖少量患者，一旦疗法成功，生产能力则迅速增长以满足需求。因此合理的生产设施建设既满足期望的产品质量和工厂产能，且具备未来操作的可扩展性和可变化性显得尤为重要。

森松带机器人工作站的隔离器

森松在细胞治疗产业化项目中

提供的解决方案及技术优势

在生物行业深耕多年的森松，基于对细胞治疗行业的深刻解读，现已拥有最前沿的行业理念、先进的工程技术和丰富的GMP经验。我们可在厂房设计之初，立足当下，洞悉未来，持续向客户提供质量源于设计的前期厂房规划咨询和工艺设计布局服务。

凭借专业领域的坚实基础，在细胞治疗产业化建设中，森松可根据客户的不同需求，定制灵活的整体工程解决方方案，提供从质粒生产、病毒载体生产到细胞制备生产的工程设计、核心设备、工艺系统及模块化工厂。其中，模块化领先技术，利用异地建造优势，在建造厂房的同时即可整合工艺设备、洁净车间、公用工程及自动化控制，极大地节省了客户现场安装、调试时间，加速项目整体建设周期。同时模块化具有优异的可扩展性和灵活性，助力药企塑造核心竞争力、抢占发展赛道，为先进生物药品的快速生产普及做出更多贡献。

模块化细胞治疗工厂

立足未来的细胞治疗产业化建设

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