本文作者系百济神州生物制药公司项目总监

随着生物产业与现代生物技术的迅速发展——功能蛋白质分离纯化、生物技术新药生产等已成为现代生物制药工程的关键技术。生物科技产业是庞大及繁复的，相关联产业项目非常广泛，就建筑而言，规划、施工、维修、管理，是生物科技各种不同项目中重要的一环。

生物制剂药厂洁净空间，依国内外GMP 法规规定，药厂洁净空间环境要求规范，安全设计观念方法，规划设计。成功的药厂规划设计，包括好的工艺设计、符合ASME BPE 要求的的工艺设备、公用设备、合适的厂房设计、布置、动线安排、空间大小规划、经济又能避免污染的空调系统设计及完整的确认作业, 计划与执行记录等要素。

生物制药厂房设计理念

厂房的设计建造，应考虑设备配置及动线、无菌操作、QC、QA及法规、生物安全、生物废弃物处理，并使生物药的生产，能够配合药厂的运营。生物药厂的设计、建造、验证都要符合GMP审计的要求：

工艺设备以先进性、实用性、经济性、可靠性为原则，购置先进、高效的关键工艺设备，提高企业的生产技术水平;

厂区总体设计做到分区明确，布局合理，工艺流程顺畅，避免物流、人流交叉，并满足消防、规划、劳动安全卫生和环境保护等要求;

工程设计注重节能、环保和消防措施。环境工程贯彻与主体工程同时设计、同时施工、同时投产的“三同时”原则。

项目设计不仅要满足项目实施的需要，同时要为企业的未来发展留有余地。

生物制药工厂的工程设计

生物制药工程项目的设计流程涵盖了工程项目设计的基本程序、工艺流程设计、物料衡算、能量衡算及热数据估算、工艺设备设计及材料腐蚀和防腐蚀、车间布置、管道设计、制药洁净厂房空调净化系统设计、非工艺设计(包括：建筑设计、工艺用水及其制备、供水和排水、供电、冷冻、采暖通风、劳动安全、环境保护、工程经济)。生物制药工厂工程设计大体包括以下方面。

工厂总图设计：在厂址确定之后，涉及厂区各区域的划分和布局、车间和其他设施的组成和布局、运输系统的布局、厂区管线(物料、水、电、汽、气等)的布局、绿化布局、远期发展布局规划等;工艺设计：涉及工艺流程、设备选购、生产能力估算、劳动定员和生产班制、车间水、电、汽(气)、冷公用工程量的估算、管道计算和设计、设计说明书的编写、概预算的编写、此外还要对其他专业提出要求。其他设计还有：采暖通风、供热、供电(照明和动力)、供汽(气)、弱电、火灾报警、自控仪表、工程经济、总图运输、管道等。

此外，现代生物制药厂房设施设计策略还要考虑在线清洁CIP与在线灭菌SIP的设计策略和生物制剂厂房设施设计策略。生物制剂厂房设计策略可以运用在生物制药无菌生产过程的污染与交叉污染预防与控制、基于风险评价的工艺设备选型与确认、注射水/纯化水/纯蒸气系统使用与维护等方面。

建设符合GMP要求的生物药品生产车间

在厂房的工艺设计方面，需按产品的工艺流程确定工艺布局，工艺布局应按工序先后顺序衔接合理，避免交叉迂回及人、物混杂。人员及物料均应有各自的出入口，尽量人流物流分开。洁净厂房应按洁净级别合理布局，洁净级别高的工序应设在中心，并设置相应的辅助措施，包括清洗、更衣等措施。

在厂房的建筑设计方面，首先考虑厂房设计的类型，即单层厂房还是多层厂房。一般建单层大跨度厂房为多，其优点是单层厂房工艺布局比多层厂房更易合理;灵活性较强，便于生产品种的更新和工艺流程变更时工房进行改造;便于设备安装和公用管线的安装。

生物制药设备的重要作用

生物制药设备在药品生产中起着重要的作用，产品质量的好坏在很大程度上决定于设备完善的程度。设备要符合生产工艺要求，达到国家规范标准，有4个方面值得注意。

首先，在设备的选型上应注意：设备应适合生产品种的工艺要求，其容量应适合批量生产能力;其次，在设备的材质上，应保证与加工物品接触面应光滑平整，易清洗消毒，化学抗蚀性高，不与加工物品产生改变其成份、含量等反应。之后，对设备的布局应做到：设备应按工艺流程合理布局，使加工物料按同一方向流动，避免重复往返。最后，除了其选型、安装、使用应与药品生产要求相适应以外，生物制药生产设备在安装后应进行验证，并制定验证周期，定期验证。

GMP新厂项目建设的全过程管理

各药厂在新建/改造时，因缺乏全面的经验，以致在立项及设计之初，无法有效地将GEP原则理念，运用到厂房设计之中。在建设过程中，又未能适时预防及发现问题，因而最终可能导致审计时的得到关键的不合格项。无论是新厂从零开始的规划、修建，还是对原有厂房进行改造，要达到符合GXP各项标准，是需要用科学的方法推动项目建设，及时建立高效的项目团队来管理项目全过程。由于缺乏相关经验，新厂建设的风险管理，也是国内各药厂面临的挑战。

药厂建设人员需累积与互补的知识：参与过无菌生产线项目，以及无菌粉针剂项目和口服固体制剂项目。从事过制药项目管理工作，曾在工程管理公司任职，参与过制药项目的新建改建工程，参与过无菌、口服、生物等制药项目建设的设计施工采购和验证。能够熟练运用GEP和GMP，以推进制药项目的建设与运行。

GMP新厂建设应具备的知识

(1)新建cGMP药厂面临的挑战：国内新厂建设相关法规，国内外新建药厂现状，风险管理;(2) GEP基本原则：GEP相关概念，GEP各阶段文件体系，项目的全过程的管理;(3)项目前期规划：立项决策中的关注点，工艺技术方案和供应商的选择，可行性研究报告的编制要求;(4)工程设计阶段：概念设计、初步设计及设计审核的关注点，细部设计的关注点;(5)采购及施工、安装阶段：项目分包的考虑，供应商考察及招标;(6)调试及验证阶段：调试过程中的关键要点，调试同cGMP验证工作的整合，GMP认证前的准备。

新厂建设过程中的管理

(1)项目管理概念：项目管理的整体考量(质量、进度、费用关系);项目的价值管理;工作结构分析WBS (work breakdown structure);(2)项目团队建设：项目团队人员的组成及职责，人员招募及培训，培训及应用;项目全过程沟通(沟通工具及沟通机制);(3)项目进度管理：进度跟踪工具;项目流程管理;项目结尾;(4)项目的知识管理：项目文件管理，项目知识库的建立(工具及流程);项目知识的共享

项目管理人员的特质及技能

独立工作的能力较强，工程设计、合同、施工管理及机电设备安装施工、运行管理工作，对设计和施工过程中各节点熟悉，能对民用建筑、数据机房、各类厂房仓库机电设备安装工程与土建、装饰配合设计施工做前瞻性指导。对机电安装工程清单定额及规范熟悉，熟悉工程建设项目成本管理及预、决算，包括审核工程变更及签证的合理性和造价、材料询价及批价、甲供材料数量的核算及审批、工程形象进度款审核等。能够参与设计方案的论证，对影响工程造价的材料、设备选型及设计思路等提出合理化意见。熟悉电气安装工程招投标组织及合同的拟定、审核、谈判及签订工作。能吃苦耐劳，工作有激情，细心，熟练使用office办公软件和CAD制图软件。

项目机电主管的能力

例如：负责过新建研发中心及生物制药大楼、动物房项目。(1)处理工程项目开发及设备运行管理工作;(2)完善各阶段图纸的设计与改进，审核施工图纸设计深度和质量，优化结构方案;(3)主持项目技术问题研讨会负责解决项目设计、施工中的重大技术问题;(4)对现场进度、安全、成本、质量进行监控和指导，解决项目实施工程中的重大问题，审核施工组织设计、监理规划;(5)招标文件及合同起草、配合子公司完成URS设计任务书及项目计划书;(6)各参建单位及设备供货商综合协调;(7)总包、净化机电装饰深化设计、施工招标;(8)参与机电类材料设备技术标准制定及设备运行管理，招标内容界面划分;(9)参与对施工、监理及材料设备供应商等单位的资格审查和考察、确定工作，并对有关合同的签订提供专业意见;(10)参与过新建、扩建改造项目评标工作，对投标技术部分及偏差中计算不合理工程量能够提出合理化建议。

项目人员的学历

例如：电气工程及其自动化涉及电力电子技术，计算机技术，电机电器技术信息与网络控制技术，机电一体化技术等诸多领域，综合性较强的学科，强弱电结合，机电结合，软硬件结合，电工技术与电子技术相结合，元件与系统相结合，获得电工电子、系统控制、电气控制、电力系统自动化、电气自动化装置及计算机应用技术等领域的技能。

管理学大师彼得·德鲁克：卓有成效的管理必须以结果为导向。项目管理的特点，是通过管理技术等方法，达到更好地控制和利用项目资源的目的。

工程体系的建立

工程建设标准，是对各类建设工程的勘察、规划、设计、施工、安装、验收、运营维护及管理等活动和结果制定、批准的技术依据。源于工程建设的特殊性，标准的科学性、政策性等，在工程建设标准中要有具体而明显的体现。

医药工程建设的复杂性、影响的广泛性就使其依据——工程建设标准，更充分、更全面地体现节能、节地、节水、节材和环保的要求，体现以人为本的发展理念。工程建设强制性标准作为现阶段的技术法规主要形式，更使直接涉及工程安全、卫生、环境保护等方面的规定得到强制实施，政策性更加突出。

医药工程建设是一项复杂的系统工程，涉及多行业、多学科、多环节。要获得相对最佳效益，就需要应用各领域的科技成果，经过综合分析，制定出工程建设标准。此外，医药工程建设标准不仅要考虑技术条件，也考虑经济条件和管理水平，综合分析，统筹兼顾，以求在可能的条件下获得最佳效果。

要注意地理环境的差异性。医药建设工程具有固定性，其建设应考虑地质、气候、人文等诸多因素。因此，医药工程建设标准必须考虑不同地质情况、不同气候环境的需要;针对特殊地质、不同气候有时还需单独制订相应的标准。必要时，根据特殊条件和当地的建设经验，制订工程建设地方标准，满足各不同地域条件下的建设需要。

2016年4月环保部发布10项国家环保标准，在《建设项目竣工环境保护验收技术规范制药》标准中，环保部规定，制药项目环保验收应进行公众意见调查。制药规范提出，采用问卷调查、座谈会等方式进行公众意见调查。就制药项目如何进行环保验收，制药规范明确，验收评价标准，原则上采用建设项目环境影响评价文件及其批复文件中确认的评价标准作为验收标准。制药项目环保验收的依据主要是，建设项目环保管理法律、法规、规定，建设项目环境影响报告书，初步设施，环境监管报告等，此外还有建设项目批复文件，主要包括环境影响报告书的批复，环保初步设计的批复，建设项目执行标准和总控制指标的批复，试生产(运行)的批复(取消试运行批复的除外)、重大变更的相应批复文件等。该制药规范于2016年7月1日起实施。

药厂设计HVAC所用规范

基础的规范：暖通空调设计规范，暖通空调技术措施，通风管道技术规程，洁净厂房设计规范。专业的规范：医药工业洁净厂房设计规范，GMP规范及其附录;相关的施工验收规范：还有其他很多的，如冷库，实验室，制冷。

新建药厂对周围环境的要求：1.新建药厂对环境要求的评估;这种评估主要是鉴定该地区是否符合建厂要求：(1)空气质量的评估;了解拟建药厂周围的大气环境质量现状，要求拟建药厂;(2)水资源质量的评估;了解当地地表水和地下水的状况。2.所建药厂对环境影响的评估;药厂对环境影响的评估随着环境保护要求的提高。主要评估两方面：一是该地区的空气质量，二是水资源质量状况。另外评估三通情况：通电，通路，通水情况：(1)空气质量的评估：了解拟建药厂周围的大气环境质量现状，要求拟建药厂周围的空气新鲜，无污染源，少尘埃。(2)水资源质量的评估：了解当地地表水和地下水的状况，一般药厂生产使用自来水，但有些地方没有自来水那就要自备井取地下水或河水，必须鉴定当地水质情况，以便建厂的时候考虑水质处理工艺，水资源受污染不宜建厂。

药厂建设的总体规划

药厂建设的总体规划不仅影响到整个厂区布局是否合理，同时也影响到药厂以后的发展，所以规划时不仅要考虑到目前的需要，也要考虑到药厂以后发展的趋势。具体布局应该了解当地常年的风向状况，即当地风向频率图，然后考虑划分区域。一般药厂区域划分为生产区、行政区、生活区。(1)厂房的工艺设计;(2)厂房的建筑设计;(3)洁净厂房的设计。

制药设备的选型

(1)设备应适合生产品种的工艺要求，其容量应适合批量生产能力;(2)设备结构应简单，便于操作，易于拆装、清洗、灭菌和维修;(3)设备传动部分应密闭良好，防止药物污染;(4)粉碎、过筛、混合、压片、包衣等生产设备应安装有效的捕尘装置。(5)设备的各种计量、检测控制仪表其适用范围和精度应符合生产要求，并达到国家规定的计量标准。

药厂的竣工验收

药厂GMP验收应包括多方面，包括人员配备、厂房(设备)、卫生、生产管理、质量保证等方面，仅就厂房建设而言，归纳为以下几点。

(1)按厂区布局→厂房建筑装修→制药设备逐次进行竣工验收;(2)厂房建筑装修应按产品生产工艺要求进行验收;(3)洁净厂房应按照国家行业标准《洁净室施工及验收规范》进行验收。首先进行工程竣工验收，再进行综合性能全面评定。两者都必须对洁净室进行性能检测。

药厂项目报批程序及需要提交的申报资料

报批程序：(1)建立公司;(2)项目审批(包括项目建议书、环境影响评价、安全预评价等);(3)药品生产许可证办理;(4)厂房建设(包括土建、绿化、车间建设); (5)试生产;(6)药监局GMP检查;(7)正式生产。

新建药厂程序步骤简要流程

(1)项目建议书，项目建设内容;(2)选址，申请规划、土地部门征地，在开发区管委会取红线图、规划要点与申报要求、及各种技术资料(包括地质、水文、气象、交通、公用设施等，公用设施(含供排水、雨水、污水、电力、通讯、消防等);(3)编写可研报告;(4)环境影响评价报告，并报相关部门;(5)GMP方案设计;(6)请地质部门进行地质勘探，并出地质报告详勘;(7)设备选购与招标;(8)施工图设计，土建与结构招标;(9)施工图报审图办、审核，聘请施工监理，根据情况聘请项目管理;(10)各管理部门的办事步骤，可以去当地政府设的窗口服务点，索取办事程序;以上程序涉及的部门有建设管理部门(包含水、电、通讯等)、土地部门、药监部门、环保部门、工程质检站、规划部门、消防部门等;(11)土建施工、安装工程招标与施工、调试、试产、验收、认证，由项目管理人员负责;(验收分多项，质检站、环保、消防等等);(12)达到生产条件后生产出检品后申请药包材注册，先报省局，通过现场核查后由省局报国家局。

药厂新建项目的规划与执行

项目管理是一个管理方式和方法。项目管理三要素“时间、成本、质量”。项目是指一系列独特的并相互关联的活动，这些活动有着一个明确的目标或目的，必须在特定的时间、预算、资源限定内，依据规范完成。MBOK定义：项目是为创造独特的产品、服务或成果而进行的临时性工作。成功的项目管理定义：项目是指一个特殊的任务，它是在一定的时间内，满足一系列特定目标的多项工作总称。项目定义：为了实现一个目标，我们形成一个组织，一起做出努力，并且在预算内按时提供符合要求的产品、服务或成果。

药厂新建项目可行性研究报告，生产基地项目商业计划书，建设条件与厂址选择。派出具有经验丰富、管理水平高的工程技术管理人员组成项目部，加强对工程的施工组织和技术管理，确保施工保进度保安全保质量。

确定项目部的组织机构和组织形式，与公司职能部门协调选定和任命项目部主要成员，有效地开展项目工作。组织确定项目的工作分解结构(WBS)、组织分解结构(OBS)及编码系统。

组织项目开工会议、制定项目的工作任务及项目进度/费用控制计划、成本控制计划。适时做出项目管理决策，制定工作目标、标准和程序，指导设计、采购、施工、开车以及质量管理、财务管理、行政管理等各项工作，全面完成合同规定的任务和质量标准，对出现的问题及时采取有效措施进行处理。

施工经理负责组建现场施工管理组织体系，确定现场施工管理组的人员及岗位，在具备现场施工条件时，组织施工管理人员进驻施工现场。对施工分承包方的选择、考核和评价，协助经营部门组织施工招标和拟订施工分包合同条款，参加分包合同的谈判和签定。

项目QA/QC 经理，遵守、执行国家及行业的有关规范标准，在项目经理领导下开展技术、质量工作。负责现场工程项目技术质量管理、交工技术质量文件制作交付的指导工作，负有项目现场技术质量管理业务的领导职责。负责组织制定各专业的质量控制点，负责组织工程质量检查、质量验收、质量评定、处理质量事故，组织质量检查。负责监督检查项目组贯彻执行公司质量体系文件的情况，发现问题应及时向项目经理提出，必要时向质量管理部报告。

HSE 经理协助项目经理编制项目HSE 策划，确定项目重大危险源和 HSE 理目标，拟定项目HSE 管理体系规划;根据公司有关要求和项目HSE 策划结果组织编制项目总体 HSE 制定阶段性HSE 管理目标、指标，提出项目 HSE 风险动态分布，组织拟定管理计划，并监督实施。

费用工程师，按项目工作分解结构进行费用分解。经项目经理批准后形成分项工程工作预算，下达给施工经理，作为各阶段费用控制指标的依据。在项目实施过程中，监测与分析费用的执行情况和发展趋势，对偏离估算的任何倾向提出意见和措施。定期编制项目实施费用状态报告和项目费用汇总报告，向项目经理提供费用控制的执行情况。负责项目重大变更的费用控制工作，按规定程序严格控制项目重大变更。

施工员，认真编制生产计划和施工方案，组织落实施工工艺、质量及安全术措施。参加图纸会审、隐蔽工程验收、技术复核、设计变更签证、中间验收及竣工结算等，督促技术资料整理归档。切实做好操作班组任务交底和施工技术交底，检查把关混凝土、砂浆及其他成品、半成品的制作成本、质量力求降低消耗。定期召开班组质量安全动态分析会，贯彻落实三级安全教育和季节性的施工措施和“谁施工谁负责安全”的原则。组织脚手架、井字架、电气及机械设备等的安全技术验收，落实保养措施。协调各工种的衔接及各职能人员的管理，保证施工项目按质按期交付使用。参加每周的安全检查并做好整改工作。

质量员，及时进行隐蔽工程验收和及时复核，同时按质量评定标准，评定分项、分部工程质量等级，做到项目齐全、真实、准确。对不符合要求的分项及时指导返工补修，做到不合格部位不隐蔽不漏检，并重新评定质量等级。组织管辖区域内的质量互查，按细则实施奖罚。对不服从监督检查和查出质量事故的班组、工人给予处罚。配合材料员对各种材料、成品、半成品应在使用前进行质量验证，严禁不合格材料的使用。及时向项目技术负责人反馈质量管理信息，总结推行提高质量的新工艺。

在工程竣工后，项目部要做好联系政府有关部门对工程的各项验收（环保、卫生、消防、规划等验收）。

项目的GMP合规

验证工作的计划。系统与装备的风险评估。在新建制药项目，验证是关键的工作。对新建制药项目，验证各阶段要应用风险评估的方法，对验证各阶段的特点进行分析。按照时间顺序，进行新建药厂验证各阶段风险评估。使用风险评估的方法来确定验证的范围和程度，以满足产品质量和法规的要求。

项目需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制，确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。因此，从法规角度必须在验证过程中使用风险评估的方法，以确保药品的质量和用药的安全、有效。验证是实现产品质量的保证，质量风险管理应贯穿药品的生命周期。