修订后的欧洲药典使得医用注射水设备运营商的生产更加灵活 ——欧洲药典中规定的医用注射水（WFI）生产技术获得认证许可后，可为使得医药生产企业在保证医药注射水质量很高的前提下，每年节约高达几十万欧元的可能性。本文就会告诉您欧洲药典中哪些内容发生了变化？为什么发生了变化？在实践中，这些变化意味着什么？好的冷法医用注射水的生产设备应是什么样的？

新版的WFI医用注射水技术规范为生产厂家提供了更高的自由度。

世界各国不同的超纯水技术规范成为全球化市场发展的最大障碍。在欧洲药典中也对WFI医药注射水和专用注射水(0169)的生产做出了规定。与美国药典USP和日本药典JP相比较，欧洲的药典只规定了蒸馏一种杀菌消毒方法。而美国则在2003年、日本则在上世纪80年代就规定了除蒸馏之外的其他医用注射水的生产工艺技术。

尽管如此，世界各国大多数WFI医用注射水的生产工艺技术仍然是蒸馏——虽然它是一种设备投资和生产运行费用都非常高的医用注射水生产工艺技术。跨国公司的员工强调说道：部分原因与各大洲的大宗产品生产、产品储备有关，以便能够满足不同地区、不同国家药典的要求。通过欧洲药典的修订，医用注射水生产厂也可以从2017年开始选择、使用其它注射水生产工艺技术来生产医用注射水了，从而也能够明显的降低医用注射水的生产成本。

在修订版的欧洲药典正式生效还有较长的一段路要走。很多年以来，人们一直在思考和探讨这一问题，渗透膜技术是否能够像蒸馏技术一样生产出具有相同质量和相同安全可靠性的医用注射水。在渗透膜技术中，人们担心的是它能够产生生物膜、从而使水和利用这些水生产的产品受到微生物的污染。但在实践中高纯水HPW生产设备的监控数据则表明渗透膜系统高纯水的监控数据长久低于医用注射水WFI的技术规范、满足了医用注射水的技术要求。在医用注射水的生产设备中逆向渗透(RO)并不是最后一道生产工序，相反它后面还有像EDI电子去离子化和UF超微过滤等工序。防止微生物污染的安全保护系统是由一系列连续的、越来越严格的工艺技术方法、不间断的连续监控、明智的操作和杀菌消毒以及设备零部件选择来构成实现的。半导体工业用水的质量明显要高于医用注射水;而且用水量很大、都是利用多级的冷法制水技术，例如安全、可靠的RO逆向渗透、EDI电子去离子化和UF超微过滤等方法生产制造出来的。

经过多年的评估过程，修订版的《WFI技术规范0169》将于2017年4月份开始生效。修订版中的文字变动非常大，但它对未来高纯净度液体介质生产系统的设计却有着深远的意义和影响。

图1 传统的单体阀配置形式

图2 利用复合阀进行软化水水质的连续性监控

冷法生产WFI医用注射水

对WFI医用注射水产品的生产厂家和用户来讲，修订版的法规生效意味着他们在新系统中的投资可以在保持高质量医用注射水生产时，同时在总拥有成本方面节约大笔的资金，改善了环保平衡。与渗透膜技术相比较，冷法WFI医用注射水的生产工艺技术有着更好的经济性、生态环保性和更高的效率;因为不仅它的投资较低，而且冷法生产设备的使用运行费用也较低。而生产出来的水质量很高，安全系数也很高。在冷法制水系统中不可能出现铁锈红。在按照蒸馏工艺技术生产WFI医用注射水的蒸馏设备中，作为原材料的储备水至少要是软化水，经过一级RO逆向渗透处理的软化水，甚至可能是PW纯净水。即便是有这6～8个蒸馏塔的蒸馏设备，也会在蒸汽和水的储备方面有着巨大的节约潜力，包括了设备的前期处理和设备折旧。在利用Osmotron Pro WFI冷法WFI医用注射水生产设备生产医用注射水时，自来水就可以足以当作医用注射水生产的水源使用了。附表中所列的冷法医用水生产设备中，BWT公司的设备每生产一立方米水质相同的WFI医用注射水的生产成本要低50%～70%。冷法制水设备每年节约的费用常常在几十万到几百万欧元之间，正如上述实例中所介绍的那样。

2015年12月国际制药工程协会ISPE颁布的可持续发展手册非常明确的把高纯净度水生产系统设计和使用运行的经济性和节约资源作为主题提出来了(第15.1章节)。这一手册明文规定了蒸汽和水的消耗基准线，但同时也给出了明确的注意事项，例如在生产PW纯净水、WFI医用注射水和RO软化水时，要可持续性发展的利用资源——通过废水回收再利用和智能化、尽可能连续或者机动的性能调节。

这一点对于许多需要热医用水的需求者者也是一样的。当他们得到的是冷法生产出来的WFI医用注射水时，需要通过加热途径获得较高温度的医用注射水，例如通过热交换器把水加热到所需的温度。

在使用BWT公司研发生产的WFI医用注射水生产系统时，可望在生产前原水导电性<0.1 µs/cm和有机碳总量TOC低于20 ppb时生产出来的医用水有着菌落形成单位KBE<1/100 ml、内毒素水平<0.005 EU/ml。在常规生产运行情况下，设备运营商得到的数据会明显的低于当前欧盟药典和美国药典有效的规定值(<10 KBE/100ml， <0.25 EU/ml，<1.1 µs/cm@20℃，<500 ppb TOC)。原则上， WFI医用注射水渗透膜生产系统的所有参数都可以设定，也使生产出来的医用水有着更高的安全储备，在医用水的存储和直至最终使用点的分送时有着更大的报警和处理空间。

但如何建造一套坚固耐用的、性能可靠的和运行安全的冷法WFI医用注射水的生产系统呢?BWT制药和生物技术公司为生产PW纯净水和HPW高纯水开发了一套Osmotron系统。这一系统能够在非常狭小的空间内完成从软化、逆向渗透直至电子去离子化EDI的所有医用水生产工序。这种Osmotron Pro WFI系统是全球1 000多台套已安装设备经验基础之上优化改进的。

第二个有可能受到微生物污染的关键点是传统的医用水系统。软化水的前期处理和软化水的存储水箱。连续性生产、选择合适的杀菌消毒方法和杀菌消毒循环、监控和使用尽可能好的监控技术方法，例如使用管道形式优化后、死角最少的复合阀就保证了水质软化的可靠性。这就有可能实现经济高效的生产运行，通过作为工作过滤器和安全过滤器的软化塔交替运行提高了医用水生产的安全可靠性。

在存储冷法医用水水箱中生长繁殖的细菌因原位臭氧发生器的连续消毒已经可靠的降低到了20 ppb的浓度。有着三层渗透膜保护屏障的冷法WFI医用水生产系统提供了非常经济和安全可靠的解决方案。在这一解决方案中，将根据水箱中水质的硬度值加入适当的液态阻垢剂、使软化水保持其硬度，再经两级逆向渗透来清除阻垢剂。这一解决方案是环保型的和可持续发展的,因为它不含废水再生时需要去除的盐的成分。在经过第一道和第二道渗透膜处理之后，最后一道就是利用UF超微过滤器Septron Biosafe进行第三道电子去离子化脱盐和最后一道5星级的清理(>99.99%)，可靠的把水中或许残存的内毒素、细菌和微细颗粒物分离出来。

在逆向渗透时要使用美国食品药品管理局FDA的规定Full-Fit渗透膜。在标准型的逆向渗透装置中，唇形密封圈用于渗透膜之间;积留的水也从这里排出去。在Full-Fit型逆向渗透膜装置中，渗透膜元件的最外侧也有水在环流;从而能够实现更广泛的水流流动、阻止生物膜的滋生。在有医药生产监管规定的范围内，Full-Fit渗透膜系统是建议使用的最佳RO逆向渗透膜系统。BWT公司专门为医药卫生应用设计的EDI电子去离子化模块Septron Biosafe采用了316 L不锈钢制造的外壳，它与板式EDI去离子化模块不同、采用了螺旋管式的结构设计，避免了内部死角、有着很好的热蒸汽消毒性能，有着内置的超微过滤装置。将来，WFI医用注射水的用户可以利用OSmotron Pro WFI医用注射水生产设备毫无风险的每年节约数十万欧元。

本文作者系BWT制药和生物技术公司的生产经理。