图1 “基于长时间从其它工业得到的经验， 连续化生产对于我们不是新课题。”——Jochen Thies博士

连续化生产慢慢地但是会越来越多地进入制药工业。 浏览阿赫玛的亮点， 可以看到有什么工艺和什么选项现在是可以得到的。 制药工艺设备供应商已经开发了各种自己的设备和系统并作出了战略性的姿态， 以满足市场的增长需求。格拉特早就通过观察市场注意到此趋势， 并且花很大的投资开发连续化系统， 展示在2015年的阿赫玛展会上， 将来会促进整个市场。 格拉特的连续化制造系统称之为摩蒂科斯(标准的模块化连续系统)。 此系统提供了灵活的配置并在展会上显示出: 由一套连续剂量加料器和一套干混合器用于粉末或微粒的制粒工作， 然后在格拉特的带旋转功能的流化床物料槽里干燥， 接着到压片机， 在压片机上游也可以配套干混合机。此系统具有一套带PAT(在线检测和分析技术)的中央控制系统， PAT用于关键质量特性和工艺参数，譬如粒径分布和剩余水分。 格拉特公司开发经理， Jochen博士解释了格拉特是略微晚一点才进入了制药连续生产领域:“基于格拉特在其它领域内的连续化生产经验， 譬如食品和精细化工， 连续化生产的课题对于格拉特来讲并不是新的。”

用于精细化工的连续化工艺设备

格拉特集团的分公司格拉特工程公司，建于1981年，采用连续式流化床技术用于食品和精细化工产品的生产，并且在此10年以前， 格拉特和巴塞尔大学的制药学院和瑞士罗氏制药公司， 开发了具有3个腔体的， 类似的连续流化床系统。 此系统技术上是成功的，并且在巴塞尔生产了很长时间，但是没有重点推荐到制药领域，因为制药领域那时还没有准备好采用连续化生产技术，然而，Thies先生陈述说：“在连续化生产上，这项技术是开路先锋。”格拉特滨城和其它公司一起分享了开发。如今的形势发生了戏剧性变化，连续化技术涉及到潜在市场的竞争力，减少成本，增加质量要求，警告信和患者安全。 在美国，连续化工艺单元已经被美国FDA批准，而且此趋势正慢慢地进入欧洲。

连续化工艺的可追踪性

回到摩蒂科斯(标准的模块化连续系统)上。什么使得格拉特滨城开发的工艺单元不同于其他? “我们实现了高度的灵活性，以便于任何必须的工艺可以按程序组织起来用于生产片剂。” Thies先生这样说着，“也包括了PAT中有关质量控制的在线测量和分析的集成。”在连续化生产中一个很大的难题是生产安全性。 作为一个验证过的工艺流程，制药师必须精确知道生产到了哪一个步骤，哪一种物料到了指定的位置，以及工艺流程用了多少时间。这就是为什么可追踪性必须被保证以及文件的实时记录。对于批生产系统来讲，这不成问题，但是如何实际运用到连续化工艺? 滞留时间的描述和检查是关键的概念，Xaver Knopfle先生重点谈到此，他是工艺和系统的开发者，也是他将此概念带到格拉特滨城。“反混不能完全排除在连续化工艺外，然而，通过知道滞留时间和它的分配，完整地追踪是可能的。在原理上，甚至在如今的生产中，许多步骤的进行几乎都连续化了。” Thies先生强调。在重要细节上任何小的改变都是创新的，譬如各独立工艺步骤的界面和通讯，和跨越几个工艺步骤的质量控制参数的调节。基本的操作实际没有变化。Thies先生提到涉及到摩蒂科斯系统的一个独一无二的卖点，即是模块化。现在，在制药开发中的连续化制粒工艺的选择方案是湿法制粒采用双螺杆挤出机。格拉特的合作方Thermo Fisher公司提供此项技术，作为在摩蒂科斯系统里的一个选项。其它的连续化制粒的方法也是可选的，譬如连续流化床或单轴制粒机。

什么是适配的

“采用摩蒂科斯工艺，我们可以提供一个高端的选项，用于升级现有的流化床系统，譬如GPCG2和GPCG10，用于连续化生产，并且集成他们到连续化工艺链里。” 开发经理解释到。为了开拓全部的潜能，制药公司正在集中采用连续化战略用于新的或重新开发的产品。产品开发和潜在生产涉及到何时连续化工艺战略将被实施。放样成为较容易的，且流程生产成本较低。“从总投资方面，和批系统比较，连续化操作的工艺单元开始采购时较贵，但日常的运行效率高而且在运转一段时间后生产成本降低。”Thies解释到。连续化工艺单元需要的场地比批工艺单元要小很多。这意味着较小的净化房间和较低的设施要求。所有这些意味着运转成本更低。连续化生产不仅仅意味着完整的工艺流程的实施，同时需要详细的工艺知识，用于控制和潜在的实施实时释放，且必须和PAT在线分析和控制技术一起工作。

连续化生产带在线分析技术

Thies先生说道: “对于一个摩蒂科斯系统的建立，质量定义的工艺参数和相关的测量点是按照工艺要求而定的。如果需要，一个工艺参数能够在几个点测量。 “除了物料温度以外，其他3个重要的质量定义的工艺参数是混合的均匀度、粒径分布以及含水量，这些能够通过相关的PAT系统进行控制。用于摩蒂科斯系统的PAT已经开发成功并集成到格拉特的PAT合作方上，他们具备必要的经验和技术。也可以由用户推荐，采用其他制造商生产的测量系统。所有测量的工艺参数都要存储，而且采用每个工艺步骤的追踪性来分配。 在摩蒂科斯系统的整个开发过程中，格拉特聚焦于合作关系。这不仅是工艺分析工具的集成，同时还是剂量技术和挤出技术的样例。重量剂量加料器由Coperion提供;湿法制粒机的挤出制粒机由Thermo Fisher 提供;压片机则由EU(欧洲卓越联盟)成员菲特提供。

实际时间节点使得连续化工艺具备可追踪性

      ？在连续化固体生产工艺中，定量化的不同原材料批次在一些条件下使用，并运转较长的周期。如何保证可追踪性?
      Knöpfle: 如果连续工艺中含有几个系列化的工艺单元，那么在给定的时间内，需要了解在哪一套工艺单元里使用哪一种材料。此外，知道哪一种原材料表达在哪一个最终产品内是十分重要的。为确保这些要求，带原材料的批次和带最终产品的批次工作要做好。对于产品的追踪性，一个基本的因素是产品的滞留时间和滞留时间在整个工艺内的分配。这些参数必须按照产品预先定义好。这样可以清楚地记录文件，哪一个原材料的批次体现在哪一个特殊的最终产品批次内。同样也可以反过来，基于原材料批次而定义。
      ？如果超出标准，如何处理产品的问题？
      Knöpfle: 尽可能长地保持连续化工艺的运转时间是非常重要的， 因为终止其中一个流程需要很多的时间以及敏感成本去修复，这作为一个原则高于把超出规格的物料出料。这就是为什么所有的物料，包括超规格的材料会得到一个实际时间节点，这样便可以被定位和被追踪。 按照此方法，在预定义的场所内以及滞留时间模块的基础上，一个被标记的产品也能够被出料。为了防患于未然，也就是万一发生超规事件而不能控制或其它严重的错误，可事先定义自动工艺停止。
      ？方案的优点是什么?
      Knöpfle: 此工艺保证了产品流程的可追踪性，在给定的时间内，可对每一种个别的原材料和相关的最终产品批次及其文件记录进行追踪。此外，标记超规产品的出料保证了整个工艺不被
打断。