为扩大禁糖患者的用药选择范围，保障禁糖患者的用药安全——以木糖醇代替蔗糖，调节颗粒剂服用口感，提高板蓝根无糖颗粒木糖醇制备过程的工作效率和板蓝根无糖颗粒剂的成品收率，选择糊精、可溶性淀粉、木糖醇用量3个因素，以板蓝根无糖颗粒剂的收率、性状、溶化性、水分、粒度、鉴别等为考察指标，采用L9（34）正交试验，优选板蓝根无糖颗粒木糖醇制备工艺。
文/ 尚海宾

颗粒剂是药物制剂中应用最广泛的剂型之一，由主药与适宜辅料混合制成干燥颗粒。因其有着质量稳定、剂量小、携带、服用方便的特点，深受广大患者的喜爱。板蓝根颗粒为药典收载品种，功能与主治为：清热解毒，凉血利咽。用于肺胃热盛所致的咽喉肿痛、口咽干燥、腮部肿胀；急性扁桃体炎、腮腺炎见上述证候者[1]。木糖醇为营养药[2]、药用辅料[3]，木糖醇是一种天然五碳糖醇[4]、甜味剂，其甜度相当于蔗糖，入口后清凉，无杂味口感好，热量相当于葡萄糖[5]。为扩大禁糖患者的用药选择范围，保障禁糖患者用药安全有效，以木糖醇代替蔗糖，调节颗粒剂的服用口感，为解决生产过程中浸膏粉、木糖醇易吸湿、吸湿后易于结块，制备颗粒难度大、颗粒收得率低，给实际生产操作带来不便，更不易制备成型[6]。针对以上问题，采用L9（34）正交试验法进行板蓝根无糖颗粒木糖醇制备工艺研究，为板蓝根无糖颗粒的生产提供依据。

实验材料
设备
往复式切药机、多功能微型提取浓缩机组、低温真空干燥箱、锤击式粉碎机、槽型混合机、摇摆式颗粒机、热风循环烘箱、计重电子台秤、快速水分测定仪、电子天平、硅胶G薄层板、带刻度玻璃烧杯、药典筛、电热恒温鼓风干燥箱、玻璃干燥器等。
原辅料
原料：板蓝根药材。辅料：糊精、可溶性淀粉、木糖醇、药用乙醇。经检验均符合质量标准。

方法与结果
浸膏粉制备
按2015版药典法取板蓝根1 400 g，切制后置提取浓缩机组，加水煎煮二次，第一次加8倍量水提取2 h，第二次加6倍量水提取1 h，提取液滤过，滤液合并减压浓缩至料液比（1：1）取出浓缩液放至室温，使含醇量达60%，静置过夜除沉淀，取上清液，回收乙醇减压浓缩至（热测）相对密度为1.2，浸膏低温真空干燥后用锤击式粉碎机粉碎成浸膏细粉备用。
制粒工艺考察
因素水平的确定：以颗粒剂颗粒收率为考察指标，固定浸膏粉用量，加入一定量辅料起赋形、粘合及矫味作用，故选择糊精用量、可溶性淀粉用量、木糖醇用量3个因素，每个因素选3个水平，采用L9（34）正交表进行制粒工艺的优化筛选，因素与水平见表1。
实验方法与结果
采用L9（34）正交表安排试验，按比例取板蓝根浸膏粉和糊精、可溶性淀粉，木糖醇经粉碎细粉后置槽型混合机干混后加入乙醇制粒、低温干燥[7]。计算颗粒收率：
颗粒收率（%）＝干颗粒重量/浸膏粉+糊精用量+可溶性淀粉用量+木糖醇用量×100%
以颗粒收率为考察指标，试验安排及结果见表2，分方差分析见表3。
结果分析
由上述方差分析结果可知，对颗粒收率影响最大的因素为木糖醇，影响因素主次顺序为C>A>C，最佳制备工艺为A3B3C3，即浸膏粉全量和糊精15%、可溶性淀粉15%、木糖醇65%。考虑浸膏粉应全量加入及物料损耗因素，调节制粒工艺处方为：糊精10%、可溶性淀粉15%、木糖醇65%进行中试工艺验证。
制备工艺验证
按优选的制备工艺取板蓝根浸膏粉全量、糊精10%、可溶性淀粉15%、木糖醇65%，制备3次板蓝根无糖颗粒。每次2 000袋，每袋装3 g（相当于饮片7 g）制成6 000 g颗粒，进行中试工艺验证。
中试工艺验证：取板蓝根1 400 g，切制后置提取浓缩机组，加水煎煮二次，第一次加8倍量水提取2 h，第二次加6倍量水提取1 h，提取液滤过，滤液合并减压浓缩至料液比（1：1）取出浓缩液放至室温，使含醇量达60%，静置过夜除沉淀，取上清液，回收乙醇减压浓缩至（热测）相对密度为1.2，浸膏低温真空干燥后用锤击式粉碎机粉碎成浸膏细粉；按中试制粒工艺将浸膏粉全量和糊精、可溶性淀粉、木糖醇混合后先加入乙醇适量润湿，再加70%乙醇适量制成软材过14目筛制粒，颗粒60℃以下低温干燥、14目筛整粒后二次低温干燥，晾置室温后取样检测。以颗粒收率、性状、溶化性、水分、粒度、鉴别为考察指标，取样进行检测。
颗粒合格标准
性状：为浅棕黄色至棕褐色的颗粒；味甜、微苦。
溶化性：取供试品1袋，加热水200 mL，搅拌5 min，应全部溶化。
水分：颗粒水分：小于8.0%。
粒度：取供试品30 g，置规定药筛（双筛分法）测定，不能通过一号筛10目与能通过五号筛80目的颗粒和粉末总和，不得过15%。
颗粒收率：95%以上。
鉴别：供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检测结果对比：每次试验随机取样，共取样3次，进行检测以确认其重现性。检测结果见表4。
结果：按优选的板蓝根无糖颗粒木糖醇制备工艺取板蓝根浸膏粉全量、糊精10%、可溶性淀粉15%、木糖醇65%，经过3次中试工艺验证，所制备的板蓝根无糖颗粒剂的颗粒收率、性状、溶化性、水分、粒度、鉴别等检测项均符合标准要求。

持续稳定性考察
板蓝根无糖颗粒剂外包装防潮袋内加装干燥剂，按中试3次所制备的板蓝根无糖颗粒剂各取样30袋，采用恒湿恒温箱，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下，分别于0、1、2、3、6个月取样检测，进行持续稳定性考察[8]、加速实验[9]，以确认其重现性。为研究制备工艺的可靠性、建立药物制剂的有效期提供依据。
合格标准
性状：为浅棕黄色至棕褐色的颗粒；味甜、微苦。
溶化性：取供试品1袋，加热水200 mL，搅拌5 min，应全部溶化。
水分：颗粒水分：小于8.0%。
鉴别：供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检测结果对比
检测结果见表5。
结果：经过对板蓝根无糖颗粒进行加速试验，在0、1、2、3、6个月分别取样检测，中试3次所制备的板蓝根无糖颗粒的性状、溶化性、水分、鉴别等检测项均符合标准要求。持续稳定性考察质量稳定可靠，重现性好。

结论
制备过程发现木糖醇、浸膏粉碎细粉后均易吸湿结块，生产环境的温湿度控制对物料粉碎、制粒等生产影响较大，物料粉碎后应及时使用；生产环境的温度控制在10～20℃、湿度控制在45%～65%，有助于颗粒剂的顺利生产；混合粉先加入乙醇混合润湿后再加70%乙醇，能够降低软材发黏及粘结筛网，解决不易制粒成型的难题；采用低温干燥可防止含木糖醇的颗粒遇高温熔化结块，可提高颗粒收率；持续稳定性考察加速试验表明袋装颗粒剂的外包装防潮袋内，加装干燥剂，可降低药物受外界因素（运输、贮存、季节、气候等）因吸潮引起的板结、融化、变质等质量风险，有助于提高药物制剂的稳定性。本次工艺研究提高了板蓝根无糖颗粒木糖醇制备过程的工作效率和板蓝根无糖颗粒剂的成品收率；以木糖醇代替蔗糖调节颗粒剂的服用口感，扩大了禁糖患者的用药选择范围。优选的板蓝根无糖颗粒木糖醇制备工艺合理、稳定可靠，制备过程操作简便、重现性好，能够用于板蓝根无糖颗粒剂的生产。为木糖醇在颗粒剂生产当中的应用提供了新方法。

[参考文献]
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：1033.
[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：67-68.
[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（四部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：479-480.
[4] 张松青，游鹏程，郑笈，郑沁鈊.木糖醇在医药领域的应用[J].中国医院药学杂志2007年第27卷第11期：1582-1584.
[5] 王关斌，王成福.功能性甜味剂木糖醇[J].中国食物与营养2005年第10期：28-29.
[6] 王娟，刘汉清.通脉颗粒的成型工艺研究[J].中药材，2006年7月第29卷第7期：724-726.
[7] 尚海宾，板蓝根无糖颗粒湿法制粒工艺研究[J].机电信息杂志2015年第2期总第428期：32-34.
[8] 中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].北京：人民卫生出版社，2011-03.
[9] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（四部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：354-480.