生物制药目前在世界范围内越来越受到追捧，而单抗类产品更是其中最炽手可热的品种——从2002年加入中信国健公司开始，上海中信国健药业股份有限公司总工程师、国家抗体中心副总经理倪华先生便一直致力于抗体生产线的建设工作。此次，本刊对其进行了专访，他认为建设一条优秀的生产线需要以工艺为主导，工艺与工程相结合，将工艺工程化。

2015年10月20日，在一片艳阳高照的好天气中，笔者走入了上海中信国健药业股份有限公司并见到了上海中信国健药业股份有限公司总工程师、国家抗体中心副总经理倪华先生，仅仅是几句寒暄过后，倪华先生的谦逊、内敛、低调便给笔者留下了深刻印象，采访还未开始，便已觉这将会是一次愉快且收获满满的谈话。

屡创丰碑

上海中信国健药业股份有限公司是由中国中信集团有限公司旗下中国中信股份有限公司(原“中信泰富有限公司”)投资控股的生物医药高新技术企业。公司自2002年创建以来，专注于抗体药物的研发、中试和产业化，现已发展成为国内抗体制药领域的领军企业，提供覆盖治疗肿瘤、自身免疫性疾病、抗器官移植排斥反应等重大疾病领域的靶向药物。作为一家以研发为基础的生物制药公司，中信国健已成功构建了抗体药物开发和产业化平台并掌握核心技术，具备持续开发新药的创新能力。公司生产规模位居行业前列。

倪总在谈到公司时说道：“我本人也是在2002年进入中信国健的，初来时这里四周都是芦苇地，非常荒芜，那时的任务就是把这个基地建设起来。目前，中信国健下设有若干子公司，包括中信国健生物技术研究院(主要负责药物研发)、中健抗体(香港)有限公司、中信国健(苏州)有限公司以及中信国健医药发展有限公司。公司设立了一个博士流动站，曾获全国优秀博士流动站表彰。2008年中信国健还牵头筹建了抗体药物国家工程研究中心，抗体中心本部也设在这里。”

“作为公司工程建设方面的负责人，在工程方面的成绩是非常令我自豪的，2002年进入公司开始规划、设计整个厂区;2005年，成功建成了国内首家3×750L获得国家GMP认证的抗体生产线，这条生产线的建立可以说标志着中国抗体药物产业进入到了中试规模;2010年，国内首条符合欧盟标准的2×3000L抗体药物生产线建成并通过国家新版GMP认证和PICS成员国GMP认证，标志着中国抗体药物生产从中试进入到大规模生产阶段;2015年，公司建成6×5000L抗体药物生产线，并于9月开始试生产，效果完全达到了预期设想。

另外，在产品上市方面公司同样成绩优异，2006年，中国首个抗体融合蛋白新药益赛普上市，此药物在2007年荣获国家技术发明奖二等奖，2009年获得第十一届中国专利金奖;2011年，重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液健尼哌上市;除此之外，公司目前还有两个待批生产的单抗产品。

公司在自身能力建设上也已经有了长足进步，2008年成立抗体药物国家工程研究中心，是抗体领域内国家批准的唯一一家研究中心。公司目前已经形成了一套很完整的研发、中试、生产及销售的链条，这种模式在国内可能也是独一无二的;2013年，中信国健入选“国家认定企业技术中心”，再一次证明了公司的

实力。”

中信国健围绕恶性肿瘤、传染病及免疫系统病等重大疾病对抗体技术的需求，重点突破抗体药物发展的技术瓶颈，研制自主知识产权的重组抗体药物，开展抗体新药大规模细胞连续灌流和流加培养、大规模高效抗体蛋白纯化、抗体大分子药物制剂等重大关键共性技术的研究、工程化和产业化。现今，中信国健已掌握包括动物细胞连续培养技术、动物细胞悬浮培养技术、动物细胞百升以上规模培养技术、高表达动物细胞培养技术、百克级批次细胞上清高得率纯化技术、抗体药物制剂稳定技术等在内的全部基因工程抗体药物中试工艺核心技术，使我国成为继美国和欧盟之后，世界上第三个能进行哺乳动物细胞大规模培养制备的国家。谈到这些，倪总说道：“其实我们国家在产业化方面方面是有些脱节的，可以很快进行新药的实验室研发部分，但到了产业化阶段受制于技术和资金，这时候项目便会停滞。抛开资金的因素，在技术上其实需要生产厂家对整个工艺放大过程非常清楚，能把工艺对设备、工程的要求提给设备供应商和工程公司，才能建设出一条符合要求的生产线。所以抗体药物产业化实际上是‘工艺和工程的结合’，是工艺的工程化，因此就需要专业化复合型人才，需要在工艺和工程两方面都精通的人才。中信国健在这方面做得很好，核心工程技术人员人员是从事过工艺或研发岗位转岗培养的，他们是很宝贵的复合型人才。”

行业趋势

从整个制药行业来看，生物制药如今逐渐变成主流趋势，特别是抗体药物，更是世界范围内发展非常迅猛的品种。10年前，全世界的抗体药物还寥寥无几，但现在获批生产的药物已经达到了40多个，另外还有400多个抗体药物处在临床试验阶段，可以预见未来将会有更多的生物药品陆续上市。

倪总说道：“随着生物药品，特别是抗体药物的热度增长，抗体药物的产能建设也在加快。而随着药品表达量的增加，以及更加高效的药品导致使用剂量的减少，有人担心抗体工厂数量过多，产能会过剩，单线的产能规模也将缩小。当然，这是趋势，但我认为重磅产品对产能的需求还依然会很大，举个例子，中国现在每年新增的肿瘤病人大概有312万人，其中适用PD-1抗体的约占30%，这是一个非常大的需求量。所以，这个问题还不能一概而论，有些产品还是需要大规模生产的。另外，除抗体药物外，抗体偶联(ADC)药物也是一个发展方向，这种药物是抗体和小分子化合物的偶联体。中信国健目前也正在搭建一个偶联体药物模块化工厂，很快就能够投入使用。”

“对于一次性设备和传统不锈钢设备的争论一直没有停止过，我认为一次性设备因其灵活、小规模下的便捷更适合应用在小试、中试阶段。一次性设备有自身的局限：第一、大规模生产时，过度使用一次性设备会造成成本会非常高;第二、这些使用过的一次性材料将作为危险废物处理，大量使用会增加环境压力和处置成本;第三、一次性产品本身也会存在一定批间差异，比如一次性生物反应器，在小试、中试阶段由于使用量有限，这种批间差异很难体现出来，而到大规模生产阶段，不同批次的一次性生物反应器的批间差异可能会造成产品质量的波动;第四，与中信国健全自动化生产线相比较，需要人工干预的部分更多，劳动强度更大，人力成本也会更高，所以，不锈钢设备目前还是大规模生产阶段的最佳选择。”

“我有这样一个计划，就是建设一条全国产业化、模块化的抗体药物生产线，用全自动化的不锈钢系统。初步测算，以2000L生物反应器为例，其国产化后市场价格和一次性生物反应器相当(不计算一次性生物反应器的耗材，如反应器袋子及其附属仪表和管道)，而之后的运行成本则要低得多。这个计划正在积极筹备中，重点的是不锈钢生物反应器的开发。目前已经有对这个计划感兴趣的客户及投资人，拟采用交钥匙的方式执行。我想一旦第一个项目成功建成并投产，那么势必将对国内抗体药物生产带来一些有利的变化。”

质量控制

在谈到质量体系方面的话题时，倪总说道：“‘质量源于设计’理念一直是中信国健公司所倡导的，我们在每一种药物的研发阶段就已经对其质量特性进行定义，对药物的一些质量特征指标研究得非常透彻，进而对影响这些特征指标的工艺参数进行研究。这对于最终产品的质量是非常重要的。其次，生产过程中的严格控制，这里面‘人’就变成了一个关键因素，需要‘人’按照一套完整有效的体系去执行。从工程设计的角度来讲，如何降低‘人’对产品的影响是一个有意义的课题，中信国健目前的生产线自动化程度非常高，一方面减少了人员操作对生产带来的影响，如误操作或者变差等事件;另外，通过自动化系统对各个参数的稳定控制，有效保障产品批间的质量一致性;自动化程度的提高还可以在一定程度上解决数据完整性方面的难题，如避免人为对数据的更改，提高了数据采集质量和真实性。最后，还要提到的就是过程控制，即使设备、系统质量再好，也还是需要对过程进行抽样检查，这对于产品质量可以说是又加了一道保险。”

在提到一次设备改造的经历时，倪总谈到：“2003年时，我们从国外购买了一台冻干机。2010年，当这条生产线需要通过中国新版GMP认证时，却发现不符合新的GMP的要求，因此需要对冻干机进行改造。于是我们找到这台冻干机的生产厂家，得到的改造报价非常高，厂家建议的另一个方案是购买一台新的机器。更换冻干机对于公司来说，其工程量是巨大的，所以并没有选用这两个选择。最终我们到了东富龙公司，东富龙欣然答应，对冻干机、灌装线及相关部分做了一些整改，可以说质量非常之高，公司也感到非常满意。”

未来构想

近日有报道称绿叶制药的一个创新药有望在1年内通过FDA的新药审批，成为第一个在美上市销售新药的国内企业，提及这件事，倪总说道：“首先这件事应该说是非常了不起的，反映了我国制药行业研发生产水平的提高，随着我国对于新药研发投入的增大，今后还会取得更多的成果。中信国健在药物研发方面可以分为三个层次，第一层是仿制，这大概是从公司建立之初就已经开始实施，现在已经放弃。第二层是抢仿。第三层是创新药，在这个层次，只通过我们一家企业是不够的，所以我们也与一些医院、研究院等机构进行了合作。为了促进药物的研发，公司每年在这方面的投入也非常多，大概占到了营业收入的20%左右。”

“另外，在政策方面，我认为政府应该更大程度地鼓励企业去研发创新药物，比如放宽对新药临床试验的限制，特别是用于治疗一些疑难杂症的药物。例如抗肿瘤药，对于在经过放化疗宣布无效的肿瘤四期病人，如果病人愿意，可与医生协商，开具未经FDA批准进入临床的药物的处方，这给了病人一个生的希望。另外，前一段时间对加快审批速度也有过讨论，目前也没有得到统一的意见，这并不是一个非常难解决的问题，只是需要多一点担当、多一点勇敢。”

对公司未来的发展方向，倪总谈到：“中信国健未来还将继续沿着既定方向继续发展，加大对于单抗药品的研发和生产，更加聚焦于抗肿瘤领域。另外，在业务模式上，除了新药研发，我们还将拓展CMO业务，这是目前国家非常鼓励的发展模式，中信国健目前的产能是充足的，有能力去承接一些代加工业务。” ●