注射剂以其疗效高、见效快的独特优点得到越来越多的关注，同时，注射剂也属药品安全事故多发剂型，如何提高注射剂药品质量？如何提高我国注射剂行业的整体水平？本刊记者带着这些问题采访了东南医药生物工程技术研究所郭维图老师。

PROCESS：哪一类药品适合制成注射剂？

郭维图：注射剂简称针剂，系指专供用针头注入体内的一种制剂，包括灭菌或无菌的溶液、混悬液、乳浊液和临用前制备成溶液或混悬液的无菌粉末。注射剂质量要求严格，应该符合无菌、无热原、澄明度应不含有可见的异物或混悬物、经必要的动物实验以证实产品不具有对组织的刺激或毒性反应，确保用药安全、pH一般在4~9的范围内、渗透压与血浆相同或接近及质量的稳定性。应该说，注射剂是疗效高、见效快的药品，一般用于重病、急病或较大型手术时用药。由于制成粉针的药品都是可溶于水，但在水中不稳定，如某些抗菌素药物，在水中较长时间则分解、降低疗效，故必须制成粉针剂。由于产品性质不同，药厂生产只能根据自己的条件来确定，一般大型企业总是根据所生产的原料药来与自己生产的制剂剂型配套，这样可以获得更高的利润。同时可以简化工序，减少厂房面积、设备和设施，既降低建设费用又节约生产成本，如此下来，其产品具有更强的竞争力。

PROCESS：您认为注射剂在哪些生产环节容易产生安全问题？

郭维图：注射剂包括粉针和液体注射剂，其中粉针剂属于终端不可灭菌产品，液体注射剂属终端可灭菌产品，又分为大容量注射剂（玻璃瓶塑料瓶和塑料袋，俗称大输液）与小容量注射剂（俗称水针）。

药品生产包括两个主要生产单元，一是原料药生产单元，二是制成各类剂型的生产单元，二者都应该以中国药典质量标准和药品生产质量管理规范为最高原则进行生产。近几年来，由于注射剂质量问题造成的医疗事故和注射剂出现严重的不良反应事件偶有发生，如安徽华源大输液、齐二药亮菌甲素注射液、注射用新鱼腥草素钠、鱼腥草注射液等等。其中中药注射剂相对问题居多，一部分原因是由于中药成分复杂，有些医生对其临床了解不多、应用不当，还有一部分则的确属于注射剂产品质量问题，原因也有多种，比如原料药质量未达标（含量、重金属等杂质超标、微生物与热源超标）；分装过程中受污染，包括机械微粒和微生物微粒；使用的其他工艺介质（工艺用水、工艺气体）未达标，生产环境未达到洁净等级规定；设备及器具清洗未达标造成中间污染；需终端灭菌的产品灭菌未达到F0值参数规定值，或者操作工人违反操作规程，质量检测缺乏深入细致，没有认真贯彻质量否决权制度等等。

PROCESS：药厂应该从哪几方面保障注射剂的产品质量？

郭维图：主要可从以下几方面进行：

1. 产品质量应从源头抓起，原料药的质量是至关重要的，尤其是不可终端灭菌的粉针剂，原料药质量更是关键，绝不可大意。在注射剂原料药的质量控制中，对于化学原料药来说，关键是生产的最后一道工序——精、干、包；中药原料药比西药复杂，除了同样需要控制精、干、包以外，药材的前处理、提取、分离纯化对于产品的质量与含量都有很大影响，正确的提取与分离纯化可以获得高含量和高提取率的产品。在质量标准上，中药粉针剂控制的项目也比水针剂多，不但要对有效成分进行明确的量化控制，对不溶性微粒、鞣质、草酸盐及树脂、重金属、砷盐等有害物质也有明确的要求。药品注射剂是药品生产中质量要求最高，生产控制要求最为严格的剂型。

2. 抓硬件建设不放松：工程设计与施工是生产中质量控制的基础。首先，在工艺布局上应按照“工艺流程最短”及所要求的空气洁净等级进行合理布局，人流、物流严格分开，有专用卫生通道，应有防止交叉污染的措施，有防昆虫和其他动物进入的设施；生产区及储存区应有与生产规模相适应的空间面积，以安装设备、物料、操作和检修及便于不同物料分区存放，以防止差错污染与交叉污染。其次，装备与设施上保证质量安全，精干包岗位做到设备及管道系统密闭，注射剂设备系统应选用自动化、程控化程度高并带百级层流保护的联动机组，尽可能减少操作人员，为保持生产环境的洁净等级创造条件；设备和管道触药材质应耐腐蚀、不与药品发生变化或吸附药品；设备设计、选型、安装应符合表面光洁的生产要求，易清洗、消毒或灭菌，便于操作、维修和保养以防止差错污染与交叉污染；用于生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器，其适用范围和精度应符合生产和检验要求；管道设计和安装应避免死角、盲管，储罐和管道系统要规定清洗、灭菌周期；工艺用水和工艺气体必须按规定程序处理以达到净化质量标准。

3. 液体注射剂内在质量控制的关键是药液配置与灌装，前者是控制含量和微粒（机械与微生物）污染的关键，后者是装量准确与否的关键。药液配置罐的搅拌形式与转速直接关系到药液浓度的均一性，搅拌轴的防漏油装置可防止油污染；为防止微粒污染，浓配药液一般需要用针剂活性炭除去色素、部分杂质和热原，稀配则采用深层过滤、精度和高精度过滤相结合，以达到除去机械和微生物微粒及热原之目的。除此以外，可终端灭菌的注射剂，灭菌时的热分布及热穿透是衡量灭菌柜质量的重要指标，灭菌柜的F0值≥8是控制灭菌效果的重要标志，安徽华源大输液出问题就在灭菌不完全、不彻底。

4. 抓软件建设建立完善的管理制度：包括工艺规程、岗位操作法、清洁卫生规程、分析检验规程及其操作法和质量标准、设备维修保养规程等。在规章制度建设中必须认真执行质量否决权规定，比如在GMP认证检查中，初期检查是认真细致的，但后期就有走过场甚至有索贿之嫌，这就会为药品质量事故的发生埋下伏笔。因此，规章制度不是当摆设的，而应该是管理的依据、生产操作的纪律。

PROCESS：请您对目前我国注射剂行业的发展、产业升级提供一些建议？

郭维图：目前国内注射剂生产企业大概可以分为三大类：大型企业，由原来的大型国营药厂改制、GMP认证以后进行兼并重组的合资或国外独资企业，此类企业资金雄厚、技术先进装备精良，产品产能高，质量好，是目前国家的骨干企业，其产量占一定比例。第二类是中型企业，此类企业基本上是由一些在GMP认证以后具有一定潜力的县、市营企业改制或重组而成，通过GMP改造，厂房、设备设施有了较大改善，设备大都是国内引进消化的国产单机或联动线，有一定的技术力量，产品形成一定规模，规章制度相对比较完善。第三类是小型企业，此类企业小而分散、产品多数重复、产量不成规模，大多还停留在单机操作，技术力量比较薄弱，虽然GMP认证时建立了一整套规章制度，但有章不循，管理混乱，此类企业是2010年新GMP改造的重点。从数量看，第三类企业目前还占多数，但这些企业有的产品具有一定特色。此类企业的出路在于兼并重组，引进资金和技术进行改造，可以使特色产品焕发青春。

目前，技术先进的大型企业可以通过互动的方式带动中小型企业，提高技术水平和管理水平，同时，通过引进国外装备，进一步提高大中型医药总体水平。国内的药机企业通过请进来走出去的办法引进先进技术，或者通过引资的方式吸引国外的资金和技术，来促使企业升级。任何开发的新产品，必须有新装备相配套，方可实现产业化和规模化，因此，装备的开发和应用应该同步。