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工艺研究：无机盐非均相反应，水份影响的工艺案例

2024-12-06

案例分享

案例一

实验室研究阶段

化合物14在碘化亚铜催化下，以L2为配体，进行亚甲基的烷基化，关环。

转移到车间前

物料的使用性试验，采用大包装（ Bulk ）物料进行use test实验，结果出乎意料
采用大宗物料，两个一样的实验（entry 2和3，重复验证），均不能重复小试实验室的数据。
调查原因，水分问题，测溶剂含水发现，实验室平时用的DMAc含水量明显高于大桶装DMAc。
解决方式，加水，加入1eq.水（entry 4），可以重现实验室的数据
加更多的水（entry 5），以及采用单一溶剂加水（entry 6和7），效果都不好

参考文献

Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1075−1087

案例二

化合物3和化合物5反应，筛选碱后，选择了碳酸铯，但是不同批次碳酸铯给出了不同的结果。
研究发现，不同批次的粒度分布不一样，解决方式体系中加入催化量的水，下图可以看出，没有额外加水（entry1和4）的批次，反应很慢，随着水分的增加，反应可以加快。
水自身也是一种相转移催化剂。

参考文献

Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 567−578

路线三

化合物14为底物，先进行酰胺的甲基化得到化合物19，催化量水有助于转化。

参考文献

Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 222−230

案例四

化合物1和化合物2反应制备化合物3

参考文献

Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1166−1173

案例五

碳酸钾粒度研究数据

相转移催化剂和水的影响

10mol%Et4NBr和water 4wt%对反应是有利的。
The rationale behind the effect of water is unknown but empirical observations led to its inclusion in the process

参考文献

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00314

内容来源：原料药合成工艺开发

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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