不过对于新兴的药物形式/靶点,有时候跟的越紧,面临的风险越大,这在因M7824而备受追捧的PD-L1/TGF-β双抗组合上得到充分体现。
在2021年M7824惨遭四连败后,PD-L1/TGF-β的药物研发被阴霾笼罩,这个组合是否成药的前景大打折扣。
但面对先锋默克的隐退,恒瑞仍选择前行,近日在《Cancer Cell》期刊上带来了PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701新的临床数据(TRAILBLAZE),在不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中,新辅助SHR-1701联合化疗(随后进行手术或放疗)显示出具初步积极的疗效和可耐受的安全性。有25%的患者实现了手术转化。
该项临床试验中,在接受新辅助联合治疗的主要队列患者(n=97)中,两项主要终点目标(诱导后ORR和18个月EFS率)均达到,诱导后的客观缓解率(ORR)为58%,18个月无事件生存率(EFS)为56.6%)。27例(25%)患者接受了手术治疗,均达到R0切除。
M7824被雪藏
M7824是德国默克率先开发出了一款PD-L1/TGF-β双抗药物,2018年ASCO上的惊艳亮相让大家记住了这款药物。
虽然PD-1/PD-L1抗体已被批准用于治疗多种晚期癌症,但是不到20%的有效率仍叫人难以满意。而在ASCO上报告的Ⅰ期临床数据中,M7824大大提高了PD-1/PD-L1单抗治疗的响应率。
在PD-L1阳性患者群体(PD-L1不小于1%)中,M7824的总体缓解率(ORR)达到了40.7%。而在PD-L1高表达的NSCLC患者群体(PD-L1不小于80%)中的ORR更是高达71.4%,而PD-1通常只有29-44%。另外在HPV相关肿瘤中,M7824的ORR高达41.7%,PD-1通常只有15-20%。此后,M7824成为众星捧月的明星药物,下一代PD-1、升级版PD-1、超级抗体等各种响亮名头加身。
这而一惊艳临床数据不仅在2019年吸引了GSK斥总价37亿欧元获得M7824的共同开发及商业化权益,更是刺激国内一大批企业投身开发。
恒瑞首当其冲,快速跟进了这个组合。2018年7月,SHR-1701获得国家药监局的一期临床试验批件,这是国内第一个、全球第二个进入临床阶段的PD-L1/TGF-β双抗,进度在国内一众跟进者中最为领先。
SHR-1701在结构类似于M7824,都是anti-PD-L1和TGF-βRII胞外结构域的融合蛋白,同时阻断PD-1/PD-L1和TGF-β。
不过到2021年,M7824的境遇开始急转直下,在四项临床中接连宣告失败。
2021年1月15日,M7824在经免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者Ⅱ期临床研究中未显示出抗肿瘤活性而以失败告终。
2021年1月20日,德国默克宣布终止M7824的肺癌Ⅲ期临床试验。独立数据监控委员会认为,M7824不太可能击败K药达到主要疗效终点,随后公司决定提前终止该临床试验。
2021年3月16日,M7824二线治疗胆管癌Ⅱ期临床NTR@PID BTC047未达到主要终点,M7824单药治疗的客观缓解率仅为10.1%,试验宣告失败。
M7824单药的临床失败使得默克对M7824联合化疗一线治疗胆管癌临床试验难以抱有希望。2021年8月23日,默克认为不太可能达到总生存率终点,决定终止该联合疗法的临床试验。
M7824一路四连败也触发了葛兰素史克与默克合作协议的终止。从此以后,已经极少见到关于该管线的公开报道,虽然默克并未明确表示彻底放弃该管线,但自2022年来,M7824再未在默克的在研管线中出现过。
恒瑞的独自探索
默克的退出,留给追随者的只剩下迷茫,如何发掘PD-LI/TGF-β这个组合的成药价值,已经没有人能指明方向,恒瑞只能独自摸索。
据恒瑞医药2023年年报披露,目前SHR-1701仍有9项临床试验在推进,其中绝大多数为与其他药物的联用,只有一项是单药临床。
虽然恒瑞并未因此泄气,但是近两年来也有多项SHR-1701的临床被放弃了。
对比2022年,有3项临床试验已从恒瑞2023年的年报中消失,包括,SHR-1701联合(化疗+贝伐珠单抗)针对EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的III期临床、SHR-1701联合(吉西他滨+白蛋白紫杉醇)晚期/转移性胰腺癌的Ⅱ期临床SHR-1701单药针对复发/转移性鼻咽癌的Ⅰ期临床。
2023年SHR-1701相关临床试验(2023年年报)
2022年SHR-1701相关临床试验(2020年年报)
撰稿人 | 无言 生物制药小编
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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随着敏捷开发和 AI 技术逐渐融入制药行业的合规管理,软件系统的定制化要求越来越高。本文主要从法规指南角度分析和评价定制软件验证的有效性。指导制药行业通过更加科学的风险管理手段开展验证,以实现系统选项、实施及测试过程的风险管控,保证后续运行阶段的 GXP 符合性。同时也满足《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》计算机化系统 [1] 和《药品记录与数据管理要求(试行)》的要求 [2-3]。
作者:赵延武 程静 张文标 王军 张永秉
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