关于无菌药品生产管理的探讨

岳振华、吴双俊、周新华、李震男 2024-06-25

一方面对生产中物料、人员、厂房设施、设备、公用系统等关键要素加强管理; 另一方面对生产中时限、内毒素、清场等关键项目加强控制。通过一系列的生产管理活动，最终达到最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险的目的。

药品质量源于设计，但实现于制造，因此生产管理是保证药品质量形成的关键所在。生产管理其目的就是采取措施，最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。无菌药品的生产管理是一个复杂的过程，它涉及各个方面，其从大的方面来讲主要是从生产要素和控制项目两个方面开展无菌药品的生产管理工作^［1］。

对生产要素的管理

1.1

物料

物料的管理应从物料的采购到物料的发放使用全过程管理。

1.1.1 物料的采购

首先必须进行供应商审计，通过审计了解供应商是否有符合 GMP 要求的厂房设施，是否有完善的质量管理体系，确定其是否具备稳定供应合格物料的能力。同时对供应商所供应物料进行年度质量回顾，对物料有不良趋势的供应商要采取必要措施，可增加审计频次或加大抽检力度，必要时可停其物料供应。

1.1.2 物料的检验

对于物料的检验首先应制定内控标准而且要高于法定标准。可根据需要增加检测项目，比如: 细菌内毒素、有关物质等。所购进物料必须达到内控标准的要求，否则不得使用。

1.1.3 物料的储存、发放和使用

物料在储存过程中必须保证其外包装完好无损，同时必须满足所存物料温度、湿度以及是否需要采取避光措施等条件要求。在发放和使用之前同样要对物料的外包装进行检查，发现破损不得使用。使用后物料做退库处理时要恢复包装原来的状态，同时在物料转运过程中根据物料特性和工艺要求要采取外包装清洁或消毒等措施，防止对物料带来污染。

1.2

人员

无菌药品生产过程中，人员的影响是最不好控制的。因此在无菌药品生产中人员的管理是非常关键的，必须有明确的规范要求。一般包括以下 5 个方面。

(1) 要对进入洁净区的人数和次数进行控制。洁净区人员的配置，应保持工作需要的最低数，同时禁止生产无关的人员进入洁净区。

(2) 进入无菌洁净区时应用经过无菌过滤的消毒剂进行手消毒，进入洁净区后每次接触物品后都应对双手进行消毒，晾干后才能进行下一步的操作。在无菌洁净区手不要接触地面，若不小心碰到地面则必须更换手套，然后才可再回到该区域继续操作。

(3) 人员在无菌洁净区要小心和缓慢移动，人员间保持一定距离，人之间不可相互接触并尽量少说话。

(4) 进入无菌洁净区后，应定期查看着装，尤其是在进行了动作幅度较大的操作之后，应及时确认工作服穿戴是否还紧密。

(5) 无菌洁净区内所有开关门动作，应尽最大努力避免用手直接接触，尽量使用前臂、肘部或背部来完成相关动作，从而避免因操作不当造成交叉污染。

在做好以上工作的同时，还要不断加强员工培训，包括无菌区的相关要求以及各项标准操作规程，确保员工能够熟练地按照文件要求进行生产操作。

1.3

厂房设施

1.3.1 厂房的设计

对于高风险操作区域，如配制、灌封工序应采用嵌入式设计，由外部区域的保护，从而降低外界对无菌区域的影响。

1.3.2 气锁间的布置

厂房应根据洁净级别以及功能间的不同合理布局气锁间，防止不同环境之间出现污染和交叉污染。气锁间不但可以控制气流组织阻止空气污染，而且还可以阻止特殊工艺污染物的入侵和外泄。但气锁间应设置连锁装置，防止气锁间门同时打开，造成不同级别环境之间交叉污染。

1.3.3 压差的控制

为使空气气流保持合理的流动方向，不同洁净级别之间以及同一洁净级别不同区域之间，必须保持一定的压差。通常洁净区与一般区以及不同洁净级别的区域之间压差不得低于 10MPa。同一洁净级别不同区域之间也需保持适当的压差梯度以控制气流方向，但基于风险的考虑一般控制在 5 Pa，确保气流有高洁净级别流向低洁净级别。对生产厂房的压差严密控制，保持气流合理流动，能确保洁净区较快地达到环境温湿度和分级要求、同时还可以防止环境污染物对产品产生不利影响。如若因操作不当影响了气流方向，应尽快采取新措施予以平衡调整。

1.3.4 空间环境检测

为使生产环境处于可控状态，必须定期对洁净区环境进行动态和静态检测，且检测结果必须达到规定的标准，确保环境不会给产品带来不利影响。

1.4

设备

制药设备应能满足生产工艺需要，生产过程不会对产品造成污染。设备应便于清洁、消毒和灭菌。对于直接接触物料的设备部件应便于拆卸后清洗、清洁、灭菌。

1.5

公用系统

公用系统是无菌药品生产的必备系统，且要求较高，一般包括空调净化系统、水系统、气体系统。各系统均应制定严密的操作规程和监控标准，确保系统稳定运行。

1.5.1 空调净化系统

药品生产环境对药品污染主要是空间环境中的微粒或微生物，同时进入环境中的药品成分也可能通过空气流动产生交叉污染。因此为杜绝空间环境给药品带来污染，则必须建有良好的空调净化系统。良好的空调净化系统能够保持空间环境洁净级别，同时确保正确的空气流向和压差梯度。空调净化系统设计时必须考虑生产中产生的温度、湿度、微粒等影响因素，满足其动态和静态的洁净度要求。生产中要定期对洁净区域进行动态、静态监控，并制定标准以及微粒监控的警戒限和纠偏限。对于出现结果超标的情况时，应及时采取纠偏措施。通过监控检测及时掌握洁净区域空间环境情况，确保其始终达到洁净度要求，最大程度降低空间环境对药品污染的风险。

1.5.2 水系统

无菌药品生产中水系统主要是指注射用水系统和纯化水系统。因生产过程中料液的配制、消毒液的配制以及直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗都必须使用注射用水，灭菌检漏、洁净区洁具清洗需用纯化水，故控制水系统的微生物和细菌内毒素的污染水平非常关键。纯化水、注射用水微生物的污染风险的高低取决于水系统的设计是否合理，而不是依靠过滤系统来降低风险。制水设备必须满足工艺需要，达到验证的要求。会否给纯化水和注射用水带来污染风险其输送系统也非常关键，设计和建造时要全面考虑，对输送管路的坡度、钝化处理效果、焊接质量流速等项目要进行确认。

企业应做详细的验证方案，对水系统定期做好验证。验证时要建立监测方案，明确采样点、采样频次和需要检测的项目，对检测的数据进行分析，以便能及时发现可能发生偏差的趋势。生产过程中对工艺用水系统要定期检测，同时设定企业内控警戒限度和纠偏限度，以便及时发现异常，采取措施。

1.5.3 气体系统

通常包括压缩空气和惰性气体，压缩空气大多用于设备驱动、有时也用于内包材清洗; 惰性气体通常用于隔绝氧气保护药品，一般氮气使用较多。

压缩空气的制备设施必须经过验证，以确保其设备能够达到生产所需要的供应能力，同时还必须满足质量标准的要求。压缩空气必须清洁干燥，对压缩空气的质量控制主要是含水量、含油量以及微生物含量。含水量一般不得高于0.5g/m³，含油量不得高于0.1mg/m³，微生物含量也要达到相应的级别要求。为确保压缩空气质量，无菌药品工艺用压缩空气，使用终端要加无菌过滤器，进一步去除可能存在的微生物和微粒。对于压缩空气中微生物和微粒的控制，要设定警戒限度和纠偏限度并定期进行检测。另外，为保证压缩空气的压力和流量，压缩空气系统还应设立储气罐。

惰性气体制备设施也必须经过验证，以确保其设备能够达到生产所需要的供应能力，同时还必须满足质量标准的要求。氮气是制药行业常用惰性气体，其质量必须达到规定标准。对氮气控制的项目通常包括含水量、含油量、纯度以及微生物限度等。因氮气大多用于药品隔离氧气，与药品直接接触，因此在控制其纯度、含水量、含油量的同时，更应控制微生物的含量。进入无菌区的氮气应经过除菌过滤，微生物含量必须达到相应的级别要求。针对氮气中的浮游菌和沉降菌要定期检测，并制定警戒线和纠偏限，发现异常要及时采取纠偏措施。对于氮气纯度的控制，应在氮气输送管路中安装在线氮气纯度检测仪，以实现对氮气中残留氧的全时段监控。

对关键项目的控制

2.1

时限

时限是无菌药品生产中一项非常关键的控制项目，因为药液中微生物的滋生速度非常快，在一定条件下会呈几何级增长; 其次是基于药品稳定性考虑，有些药品在一定条件或状态下会变的不稳定或稳定性降低，从而大大提高了其发生降解的风险。

在“药品生产质量管理规范”无菌药品附录第五十六条和第五十七条也明确规定: “ 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间，应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准，应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤) 的间隔时间，应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。”为此做好生产过程中的时限管理工作对于产品质量非常关键。

具体的说至少要做好以下几个关键点的控制: 药液的配制和过滤应考虑从开始调配到配制完成的时间，直接接触药品的包装材料从清洗、干燥、灭菌到使用的间隔时间，灌装产品在灭菌前的存放时间，已灭菌的设备、设施、滤芯、灌注器具、不锈钢容器等的储存时间，以及除菌过滤器过滤的总时间等。当确定各阶段存放时间时，必须经过验证，确保在规定的间隔时间内，微生物生长和药品降解情况处于受控状态。若在生产过程中出现偏离时限的情况，则必须对出现的原因进行调查，同时对结果进行充分评估，采取预防措施，防止再次发生。

2.2

热源

热源是由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物资，是无菌制剂生产通常面临的问题，一般包括细菌性热原(内毒素) 、内源性热原及化学性热原等。在药品生产范畴，可以说控制细菌内毒素就是控制热源。内毒素具有耐热性、可滤过性、水溶性和不挥发性。在生产过程中，一旦引入热源就很难除去，所以必须严格控制。

2.2.1 引入热源的途径

要想对内毒素严格控制首先要搞清楚可能引入热源的途径。无菌药品的生产引入热源的途径一般包括以下几个方面：

注射用水： 注射用水是设备、工器具清洗，直接接触药品包材的清洗以及药液配制的基础。如果注射用水内毒素超标，则会直接导致药品热源超标。因此注射用水的制备过程要严格控制微生物的污染。例如蒸馏水机的性能不佳，或员工在制备注射用水时操作不当，则都有可能造成注射用水热源超标; 同时还要注意，在注射用水循环过程中，如果注射用水输送系统消毒不彻底或密闭不严等导致微生物滋生也会引发内毒素污染。因此注射用水热源的控制在生产过程中非常关键，要高度重视。

对物料的控制： 物料是药品的主要有效成分或辅助成分，其质量必须符合要求，若包装不适宜或者运输和存放过程包装破损，或一些本身稳定性差容易滋长微生物的物料存放条件不当等，都会导致热源的污染。因此物料也是引入热源的一个重要途径，要严格控制。

设备设施、器具： 若容器清洗后没按照要求及时干燥或没严格按照清洁标准操作规程对器具进行清洁，在转移过程中没有得到有效地保护，则都会滋生微生物，继而引发热源污染; 在对器具或设备、设施灭菌除热源过程中，若灭菌温度、时间与规定的参数发生偏离，也会导致除热源失败; 因器具和设备大都需和药液接触，因此设备设施、器具等也是引入热源的一个重要途径，在生产过程中要特别引起注意。

生产过程中的污染： 在生产过程中因密封不严、环境洁净度达不到要求、操作时间超限、清洁不彻底等原因也会增加污染微生物的风险，从而引入热源。

2.2.2 热源的控制

生产过程中如何控制热源。首先应确保使用的注射用水、物料等不被污染，达到生产使用所规定的标准。其次是对设备设施、器具、接触药品的包装材料和生产过程的控制，设备设施、器具、接触药品的包装材料清洁或灭菌要彻底，生产过程各工序都必须严格按照标准操作规程进行操作，把污染的风险降到最低。再次对生产环境的控制，对洁净环境定期监测，并根据监测情况及时采取防尘和防扩散的措施，洁净区清洗和消毒剂配制要用注射用水以确保清洁和消毒效果。在此要说明是因其具有滤过性和耐热性，除菌过滤和湿热灭菌不能有效的除去热源。

2.3

清场

为防止药品生产中污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或换批号前，都应彻底清理、检查作业场所。各工序都应结合生产实际情况制定检查清单，在生产前对照清单逐一检查，确保设备内，生产场所不得有上批次物品的残留和与本次生产无关的物品。对于包装工序生产结束后或更换品种前，必须对剩余标签和包材进行清点，该退库的及时退库、该销毁的及时销毁。

对于洁净区的各工序，所使用的器具、设备、设施以及空间环境、厂房、直接接触药品的包装材料等要进行清洁、消毒或灭菌。对于器具、关键设备以及接触药品的包装材料等，其清洁、消毒方法和效果还应经过验证。同时无菌区使用的消毒液必须经过无菌过滤，消除微生物污染。

清场的同时还要做好清场记录，清场记录应包括工序名称、清场产品的品名、规格、批号、清场日期、清场项目等。最后有现场 QA 对清场记录签字确认或发放清场合格证。

结论

无菌药品的生产要从物料、人员、厂房设施、设备、公用系统、时限、热源、清场等多个方面进行控制，同时要保证控制方法的有效性和可靠性。只有这样才能有效降低生产过程中污染、交叉污染或差错的风险，确保生产过程受控，生产出的产品安全有效。

参考文献：

［1］国家药品监督管理局．药品生产质量管理规范附录: 无菌药品［EB/OL］． ( 2016 － 03 － 31) ［2021 － 10 － 15］． https: / /www．docin．com/p－1513371922．html．

撰稿人 | 岳振华、吴双俊、周新华、李震男

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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