PTSD新突破: “摇头丸”将打破20多年无新药获批困局！

Maskey 2023-10-10

作为2021年《Science》年度十大科学突破--“摇头丸”可治疗创伤后应激障碍(PTSD)，与当年美国默克公司的抗新冠病毒药物莫奈拉韦齐名。两年过去了，“摇头丸”MDMA在PTSD患者中的Ⅲ期临床试验（MAPP2）结果近日得以公布，有望成为第一个获得 FDA 批准的迷幻剂，也将打破20 多年没有批准新的 PTSD 治疗方法的困局。

创伤后应激障碍（PTSD）是近些年渐为人熟知的一种疾病，PTSD患者在经历创伤事件后，高度警惕，避免与创伤事件相关的活动和场所。军人、性虐待受害者和急救人员患这种精神障碍的风险很高。

PTSD一线治疗包括帕罗西汀和舍曲林，但大约 40% 至 60% 的 PTSD 患者对这些药物没有反应。

3,4-甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)被称为“摇头丸”，长时间以来，“摇头丸”作为兴奋致幻剂被列为非法毒品，直到2017年，MDMA获得美国食品和药物管理局(FDA) 突破性疗法认定，并获准在临床试验中使用。

MDMA通过与转运蛋白结合，增加单胺（如血清素、去甲肾上腺素、多巴胺）的释放。MDMA 还抑制单胺再摄取。它还会降低与过度活跃的恐惧反应相关的岛叶和杏仁核的活动[2]。

MDMA预计将在 2024 年获批用于治疗 PTSD 患者。迷幻研究多学科协会 (MAPS) 将提交新药申请 (NDA) [4]。MDMA 有希望成为第一个获得 FDA 批准的迷幻剂。

Ⅲ期临床试验情况( MAPP2)

来自加州大学旧金山分校 (UCSF) 的 Jennifer M. Mitchell 和其他科学家对 103 名 PTSD 患者进行了一项随机 3 期试验( MAPP2)。

在这项试验中，53 名患者随机接受 MDMA 辅助谈话疗法，51 名患者随机接受谈话疗法和安慰剂 [5]。28 名患者为西班牙裔或拉丁裔，35 名患者为非白人。患者接受了 3 个疗程的 MDMA 或安慰剂治疗。

试验结果： 86.5% 接受 MDMA 治疗的患者表现出 PTSD 症状减轻（如失眠、闪回和噩梦）。相比之下，接受安慰剂治疗的患者中有 69% 的症状有所减轻。临床试验结束时，71.2% 接受 MDMA 治疗的患者症状消除，并且不符合 PTSD 诊断标准。 相比之下，接受安慰剂的患者中有 47.6% 不再被诊断为PTSD患者。

临床医生管理的 DSM-5 PTSD 量表 (CAPS-5) 用于评估 PTSD 严重程度，希恩残疾量表(SDS) 用于评估功能障碍。接受 MDMA-AT 和安慰剂的患者的 CAPS-5 评分相对于基线的最小二乘 (LS) 平均变化分别为 -23.7 和 -14.8。同样，接受 MDMA-AT 和安慰剂的患者 SDS 评分相对于基线的 LS 平均变化分别为 -3.3 和 -2.1。与安慰剂相比，MDMA 导致 CAPS-5 和 SDS 评分下降幅度具有非常显著差异性（P<0.001）。

图注： CAPS-5 总严重程度评分相对于基线的 LS 平均变化

图注：患者 SDS 总分相对于基线的 LS 平均变化

安全性：5 名接受 MDMA 的患者和 2 名接受安慰剂的患者出现严重不良反应。没有患者在接受 MDMA 或安慰剂后死亡。MDMA 引起一些短暂的不良反应。服用 MDMA 的患者常见的不良反应是食欲下降、恶心、肌肉紧张和出汗。不会增加自杀意念的风险，试验参与者也没有出现药物依赖和滥用。该药会引起患者出现心动过速、心悸等轻度心脏不良反应。由于药物对血压和心率的影响，可能引起与心脏相关的副作用。

图注：接受 MDMA 和安慰剂的患者出现的不良反应

该Ⅲ期临床试验的重要意义

FDA 已有 20 多年没有批准新的 PTSD 治疗方法。MDMA 是一种急需的治疗 PTSD 的新型疗法，与心理治疗相结合可以显示出高效的疗效。这种疗法的成功也将为其他治疗精神障碍的迷幻辅助疗法的发展铺平道路。

Ⅲ期临床试验证明，MDMA 具有巨大的潜力，可以减轻对标准治疗无反应的 PTSD 患者的痛苦， MDMA 在 PTSD 患者中具有良好的耐受性，并且患者的退出率非常低。接受 MDMA 的患者的退出率为 1.9%，而接受安慰剂的患者的退出率为 15.7%。

先前Ⅱ/Ⅲ期临床试验的结果

在MAPP1 Ⅲ临床试验中，46名PTSD患者随机接受三个疗程的MDMA和心理治疗，44名患者随机接受安慰剂和心理治疗。

试验结果：67% 接受 MDMA 的患者不再被诊断为PTSD患者。相比之下，接受安慰剂的患者中只有 32% 不再被诊断为PTSD患者。接受 MDMA 和安慰剂的患者 CAPS-5 评分相对于基线的平均变化分别为 -24.4 和 -13.9。接受 MDMA 和安慰剂的患者 SDS 评分相对于基线的平均变化分别为 -3.1 和 -2.0。在这项试验中，MDMA 导致心率和血压短暂增加。接受 MDMA 的患者常见的不良反应包括多汗、肌肉紧张和恶心。

图注：患者 CAPS-5 总严重程度评分相对于基线的变化

图注：患者 SDS 总分相对于基线的变化

此外，在六项Ⅱ期临床试验的汇总分析中：56% 的患者在接受 MDMA 辅助心理治疗后 1 至 2 个月不再被诊断为PTSD患者[8]。82% 的患者症状有所改善，临床医生管理的 DSM IV PTSD 量表 (CAPS-IV) 总严重程度评分平均下降了 44.8 分。接受这种治疗后 12 个月，67% 的患者不再被诊断为PTSD患者。 26% 的患者症状有所改善，CAPS-IV 总严重程度评分进一步平均下降 5.2 分。

MDMA 和其他迷幻药物合法化

这两项 3 期临床试验由 MAPS 资助。MAPS 是一家成立于 1986 年的非营利组织。它致力于使致幻剂的医疗用途合法化，造福人类。MAPS 将于 2024 年在英格兰和欧洲进行 3 期试验。该药物可能于 2026 年获得欧洲药品管理局 (EMA) 的批准。

今年，澳大利亚成为第一个将迷幻药物用于治疗创伤后应激障碍、抑郁症和其他精神障碍的医疗用途合法化的国家。澳大利亚精神科医生可以给接受迷幻辅助心理治疗的患者开裸盖菇素和摇头丸。美国俄勒冈州和科罗拉多州已将迷幻药物的使用合法化，加利福尼亚州也正在考虑将迷幻物质的使用合法化。在美国，进行迷幻药物研究的科学家获得了联邦资助。 FDA 发布了指南草案，帮助研究人员设计临床试验来测试迷幻药物的功效。然而，美国精神病学协会不支持使用迷幻药来治疗精神健康障碍。

总之，3期临床试验表明，MDMA可以改善PTSD症状，如不自主的闪回和痛苦，提高患者的生活质量。MDMA联合心理治疗可有效治疗中重度难治性PTSD，很快将获得FDA批准。

主要参考文献

[1]What is Posttraumatic Stress Disorder (PTSD)? (n.d.). https://www.psychiatry.org/patients-families/ptsd/what-isptsd#:~:text=PTSD%20affects%20approximately%203.5%20percent,with%20PTSD%20in%20their%20lifetime.

[2]Feduccia, A. A., & Mithoefer, M. C. (2018). MDMA-assisted psychotherapy for PTSD: are memory reconsolidation and fear extinction underlying mechanisms?. Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry, 84, 221-228.

[3]Madero, S., & Alvarez, O. D. (2023). Premise, promise and challenges of MDMA assisted therapy for PTSD. European Neuropsychopharmacology, 70, 19.

[4]Mullard, A. (2023). MDMA-assisted therapy for PTSD passes phase III trial. Nature reviews drug discovery, https://www.nature.com/articles/d41573-023-00165-y

[5]Mitchell, J. M., Ot’alora G, M., van der Kolk, B., Shannon, S., Bogenschutz, M., Gelfand, Y., ... & MAPP2 Study Collaborator Group. (2023). MDMA-assisted therapy for moderate to severe PTSD: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nature Medicine, 1-8.

[6]Wehner, G. (2023, September 18). Study on MDMA's use to treat PTSD could send therapy method to FDA for approval by 2024. Fox News, https://www.foxnews.com/health/study-mdmas-use-treat-ptsd-send-therapy-method-fda-approval

[7]Mitchell, J.M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A. et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 27, 1025–1033 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01336-3

[8]Jerome, L., Feduccia, A. A., Wang, J. B., Hamilton, S., Yazar-Klosinski, B., Emerson, A., ... & Doblin, R. (2020). Long-term follow-up outcomes of MDMA-assisted psychotherapy for treatment of PTSD: a longitudinal pooled analysis of six phase 2 trials. Psychopharmacology, 237, 2485-2497.

撰稿人 | Maskey BiG生物创新社

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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