中药配方颗粒是传统中药饮片、汤剂的改良产品——其优点主要为使用方便，但缺乏统一的质量标准、一致性基础研究不系统、缺少单煎的配方颗粒与合煎的传统汤剂等效性评价是最突出的问题和争议。建立统一、完善的国家标准，实现生产全过程质量控制和规范化管理，开展系统的合煎和分煎等效性对比研究，有利于促进中药产业持续健康发展。本文介绍了中药配方颗粒的生产工艺，对其现状、发展及存在的问题和争议进行分析，有针对性地提出发展对策。
 

图1  中药配方颗粒生产工艺流程图

中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，经中医临床配方后，供患者即冲即服的颗粒。中药配方颗粒是传统中药饮片的补充和汤剂的改良产品，是中药现代化的有益尝试，很大程度上解决了传统中药服用、携带不方便的问题，使中药的使用形式更易于被患者接受。

中药配方颗粒有使用方便、便于调配、质量更有保证等优点。同时，还存在着中药的分煎和合煎的疗效一致性争议和质量标准的统一问题，随着市场的迅速扩大，这些问题的解决迫在眉睫。
本文将介绍中药配方颗粒的生产工艺，对研究现状和发展进行分析，总结存在的问题，提出一些看法。

一 中药配方颗粒的生产工艺
中药配方颗粒是中药饮片经提取、浓缩、制粒、干燥、分装、包装生产而得。其中，提取、浓缩、制粒、干燥的生产是影响颗粒质量的关键工序。尤其是生产过程中加热的温度和时间是重要的工艺参数[1-2]。2015年获得诺贝尔医学奖的青蒿素研究的过程就很好地诠释了温度对中药成分的影响。青蒿素在加热中被破坏而降低甚至失去效果。晋代葛洪的《肘后备急方》中记载，“青蒿一握，水二升，渍，绞取汁，尽服之。”青蒿素正是在低温提取条件下获得的。配方颗粒的工艺流程如图1所示。　

1提取浓缩
提取多以水为溶剂，采用煎煮的方法。一般提取2～3次。传统汤剂在煎煮时，根据中药材所含的有效成分及提取的难易程度，有先煎、后下之分[3]。
提取常用的设备为多功能提取罐，如图2所示。目前也有微波提取器、超声波提取器、超临界提取器等新设备在应用研究中，但实际生产中应用较少。
浓缩是用加热或其他方法除去提取液中溶剂的操作。目前，浓缩多采用蒸汽加热的方法，因加热温度较高、时间较长，对提取液中的有效成分的影响非常大。真空减压浓缩可在负压条件下，以较低的温度蒸发溶剂。真空浓缩有单效和多效（双效、三效等）。多效浓缩利用上一效产生的蒸汽加热下一效的提取液，不仅可缩短加热的时间、有利于降低成分的损失，而且可以大量节省蒸汽的用量，降低能耗，降低生产成本。多效真空浓缩器如图3所示。
中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应[4]。

2制粒干燥
制粒干燥多用一步制粒法，即制粒和干燥在一台机器内完成生产。主要设备为沸腾制粒机或喷雾制粒机，如图4所示。沸腾制粒的原理为粉末状物料在制粒室内呈流化“沸腾”状态，液态的料液雾化喷入，经过滤处理的热空气从下部吹入进行加热干燥。一步制粒因制粒和干燥在同一台设备内完成，便于操作，减少了污染、差错的风险，符合GMP的要求。因加热时间短，可有效地减少生产过程中成分的损失，颗粒的溶化性和生物利用度较高。
制粒和干燥应在D级洁净区内进行。

图2  多功能提取罐

3分装（内包装）
制好的干燥颗粒经检验合格后，分装至内包装材料（直接接触药品的包装材料）中。多采用袋式包装。袋式包装机，如图5所示。分装一般在D级洁净区内进行。

4包装（外包装）
分装好的产品按事先设置好的包装数量（如10袋、12袋等）装盒，装箱。包装一般在非洁净区内进行。

二 中药配方颗粒的研究现状 
1国外研究概况
日本于20世纪60年代开始“汉方药”颗粒研究，开发了我国汉代张仲景《伤寒论》[5]等收载的210个中药复方颗粒。汉方药颗粒保持了中药传统汤剂水煎方法，采取膜分离、减压浓缩、喷雾干燥或冷冻干燥等现代工艺，其产品用量小，溶出、口感好，患者服用体验极佳。但日本汉方药主要由注册西医在临床上开处方使用，缺少辨证论治的整体观念，治疗疾病时对病不对证，早年发生的“小柴胡汤事件”充分暴露了此缺点。 
韩国20世纪90年代初开始生产中药颗粒，主要生产单味中药颗粒，有300多个品种[6]，均纳入国民医保用药范畴。在新加坡、马来西亚等国[7]，配方颗粒也有很大的市场。
 

2 国内研究现状
中药配方颗粒源于对传统汤剂的改革，国内于20世纪50年代开展研究，当时广东星群制药厂创新使用煎煮的单味中药水剂代替中药饮片，服用方便，且深受群众欢迎。后因当时政策、技术条件等原因，受阻停滞。中药配方颗粒正式研究始于1993年，江苏江阴天江药业有限公司和广东一方制药有限公司于1996～1997年相继研制出产品。
目前江苏天江、广东一方都成为国药集团旗下的企业，占据中药配方颗粒国内份额的一半以上。2015年12月31日，原国家食品药品监督管理总局发布了《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》，拟实施中药配方颗粒品种由省级药品监管部门备案，有进一步放开企业准入门槛的意向，因存在争议，该办法至今仍未出台。
中国台湾省把中药配方颗粒称为“科学中药”，很受欢迎，其注册要求较低，现有中药生产厂家30多个，复方400 余种，单味中药400余种，并成为供应美国市场的重要来源。

三 中药配方颗粒存在的问题
中药配方颗粒的优势非常明显，但也存在一些问题和争议，主要是两个方面：一是分煎的配方颗粒与合煎的传统汤剂疗效是否一致（一致性评价）的争议；二是因没有统一的国家标准，不同厂家标准、工艺不一致可能引发的同品种中药配方颗粒疗效是否一致的问题。另外，还存在配方颗粒价格较高、中医辨证施治理论应用不充分等问题。

图3  三效真空浓缩器

图4  沸腾制粒机

图5  袋式包装机

1 中药配方颗粒（单煎）与传统汤剂（合煎）疗效比较的争议 
目前，合煎的传统汤剂与分煎的中药配方颗粒对比结果为等效（或相当）与不等效的均有报道[8]，总体来说结论为等效（或相当）的报道相对较多。
传统中药汤剂为多味中药合煎，由于药材中的化学成分复杂，在高温过程中会发生成分间的多种物理、化学反应，如络合、吸附、沉淀、增溶、助溶、水解、酶解、中和、氧化、还原、分解等，这会引起成分溶出量的变化，甚至还会产生新的成分，所以传统汤剂合煎成分往往不是简单的单味中药配方颗粒单煎成分之和。化学成分是中药疗效的物质基础，因此成分的差异势必会引起疗效的差异。
生脉散全方合煎时人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1均消失，而原来的微量成分人参皂苷Rg3、Rh1的量明显增加，转化为主要成分，其量分别高出单味人参煎剂的54.89%、52.40%。合煎液中还分离得到1个不同于各味药单煎的化学成分，鉴定为5-羟甲基-2-糠醛[9-10]。四逆汤在合煎时发现附子含有的乌头碱的毒性大大减弱，而且疗效显著高于中药配方颗粒简单混合服用的效果。
对黔南州中医医院应用传统中药汤剂与中药配方颗粒接受治疗的80例急慢性缺血性脑血管患者资料进行回顾性分析，中药配方颗粒组40例，总有效率为95%；传统中药汤剂组40例，总有效率为85%[11]。
观察比较四物汤传统汤剂与配方颗粒在治疗血虚证的临床疗效，发现两者临床疗效相当，配方颗粒与汤剂的有效率分别为 96.88%和 96.55%。二者没有明显差异[12]。
良附丸中药配方颗粒与饮片汤剂治疗胃脘痛的有效性和安全性比较。认为良附丸中药配方颗粒治疗胃脘痛的治愈率高，临床疗效显著，可以减轻疼痛，减少发作次数和降低不良反应发生率，缩短持续时间[13]。
分析丹参、三七饮片和配方颗粒单煎与合煎的化学成分变化，结果合煎液的丹参素含量均明显高于单煎液；三七配方颗粒中三七皂苷 R1 含量明显高于传统饮片；其他成分变化不明显。表明丹参、三七饮片合煎与单煎各成分含量存在差异；配方颗粒药对通过合煎能提高丹参素和三七皂苷 R1 的含量[14]。
比较观察桃仁四物汤配方颗粒与传统汤剂治疗闭合性桡骨远端骨折早期气滞血瘀证患者的临床疗效。二者的临床疗效相似[15]。
对比观察防己茯苓汤配方颗粒与传统煎剂治疗下肢深静脉血栓后遗症（PTS）的临床疗效。防己茯苓汤可以明显改善PTS患者临床症状、体征及血液学指标，且配方颗粒与传统煎剂在治疗PTS上具有等效性[16]。
 

2 中药配方颗粒质量标准不统一问题 
 

（1）中药材质量存在差异
中药材产地、采收季节、植物部位、干燥及贮存方法等的差异对药材的有效成分含量都会产生影响。目前中药材“一药多源”的现象十分普遍，《中国药典》2015年版一部药材中153种为多基原药材，占到全部药材的近1/4。药材种植、采收、产地加工方法具有地域性，另外产区的气候、土质、水质变化和药材品种退化、变异以及农户种植、采收、产地加工不规范等问题，也都会影响药材的质量一致性和稳定性。因此，中药材的道地性是必须考虑的因素。
 

（2）中药饮片质量存在差异
中药配方颗粒以饮片投料。目前，全国的中药炮制规范尚未统一，中药饮片实行《中国药典》、《全国中药材炮制规范》和地方炮制规范3 级质量标准，“一药数法”和“各地各法”现象比较普遍，炮制方法不同势必导致中药饮片质量差异。
 

（3）中药配方颗粒制备工艺不同
工艺与标准的关联紧密，不同的工艺往往会引起标准指标的差异。目前，试点生产企业多依据自身的条件与生产经验探索生产工艺，采用的工艺流程不同，提取、浓缩、干燥等工艺参数不同，选用的药用辅料品种、规格、用量也不同，如有些厂家黄连配方颗粒是水提入药，有些厂家的是打粉入药，临床疗效的一致性、稳定性难以保证。
 

（4）中药配方颗粒缺乏统一的国家标准
质量标准由试点生产企业自行制定，工艺不同，相关质量指标不尽相同，如有的企业规定黄连配方颗粒中小檗碱的质量分数不得低于15%，有的企业规定不得低于7%。每单位质量颗粒折合饮片量不尽相同，如市场上不同厂家天麻配方颗粒每克相当于饮片的量为2.5～6.0 g，差异较大，给临床调配和使用造成诸多不便，统一的中药配方颗粒国家标准亟待出台。
 

3 中药配方颗粒的发展思路
近年来，中药配方颗粒产业高速增长，越来越受到业界的关注，其药效一致性等基础问题也越来越突出。
 

（1）建立中药配方颗粒的国家标准
随着中药配方颗粒用量的不断扩大，必须尽快解决统一标准的问题。应采用“质量源于设计”理念，对药材到成品各个环节实行全程质量控制，对其工艺进行规范，确定关键质量控制点，建立统一的中药配方颗粒国家标准，避免采用不同的质量标准，保证中药配方颗粒质量可控和临床疗效的一致性、稳定性。
 

（2）建立中药配方颗粒的质量保证体系
制备工艺是中药配方颗粒质量的关键，药材、饮片是中药配方颗粒质量的源头，所谓全程质量保证体系就是不仅要在统一中药配方颗粒质量标准、规范其制备工艺上下工夫，还应该控制药材和饮片的生产与加工，实现全程质量控制和可追溯。要规范药材种植、饮片炮制、提取生产等各个环节的管理，企业要在统一中药配方颗粒国家标准的基础上，建立不低于国家标准的企业内控标准，并建立中药材、中药饮片、提取物等原料和中间体标准，建立各环节规范化的加工工艺规程和标准操作程序（SOP），建立全过程质量保证体系。 
 

（3）规范药材种植（养殖），保证药材质量一致性、稳定性和道地性
药材是饮片炮制的原料，其质量是配方颗粒质量的源头。提倡使用道地药材，使用道地药材也是保证药材质量一致性的一项重要措施。在国家药材标准的基础上，企业可以根据配方颗粒标准增加主要成分含量、指纹图谱、有害物质限量的指标，充分实现源头控制。要推进中药材生产质量管理规范（GAP）基地建设，通过规范种质、种植、产地加工及产地环境，保证中药材质量一致性和稳定性。提倡中药配方颗粒生产企业在道地药材产地建立 GAP 基地。
 

（4）规范饮片炮制，保证其质量的一致性和稳定性
中药炮制是中国独有的传统制药技术，要充分发挥其增效、减毒等作用。应制定全国统一的炮制规范。炮制工艺应遵循古法，同时借鉴能保证药效的现代研究成果。企业的炮制工艺研究应优化工艺参数，相对固定水头、火候、辅料、温度、时间等指标标准，实现中药饮片炮制标准化、规范化。鉴于目前中药饮片生产企业质量管理水平普遍不高的现状，应规定中药配方颗粒生产企业需具备饮片炮制能力或对饮片炮制质量负责，国家对中药配方颗粒生产企业的监督检查根据需要可向炮制环节延伸。
 

（5）规范中药配方颗粒制备工艺
中药配方颗粒作为传统中药汤剂的改进，其组分复杂，要在控制药材、饮片质量的基础上，开展制备工艺研究。要尽可能保持传统水煎方法，工艺的每个环节尽最大限度固定，采取固液膜分离、减压低温浓缩、喷雾干燥或冷冻干燥、一步制粒等现代工艺，建立标准化、规范化的制备工艺流程，并不断优化。提取应充分考虑可能影响提取质量的各种因素（如加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数等）。浓缩、干燥、制粒应尽可能采取低温等条件以最大限度地降低过程中有效成分的损失。提高生产设备的智能化程度，也将有利于制备过程的稳定性，更好地保证产品质量。

四 结语
中药配方颗粒是是中药现代化的一项成功探索，具有不须煎煮、即冲即用、方便使用的突出优点，这使得中药更易于被患者接受，使其可以更广泛地推广使用。但是，其疗效一致性等基础性研究不充分、不系统的问题也显得越来越突出。在充分分析、研究的基础之上，遵循客观规律，系统地开展基础性研究，科学地解决配方颗粒标准不统一、与传统汤剂不等效等突出问题和争议；否则，难以保证其安全有效和质量可控，甚至可能引发社会的质疑和否定，对产业的可持续发展造成负面影响。笔者认为，应尽快建立统一的中药配方颗粒国家标准，保证其安全有效和质量可控；深入进行系统的分煎与合煎等效性对比等研究，促进临床合理使用，增强社会认知，保持传统中医药理论的精髓，实现辨证施治与随证加减的统一。在保持中药传统工艺的基础上，科学地采用现代制药和质量控制技术，让中药配方颗粒更安全、更有效、更方便，让中医药更好地为人类健康做贡献。

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本文作者王建涛系河南医药技师学院高级实习指导教师，执业药师；尚海宾系白云山汤阴东泰药业有限责任公司药物制剂技师。本文审稿人系河南省食品药品审评查验中心乔晓芳女士。