真空冷冻干燥技术是指在真空状态下，对物料进行低温冷冻(一般低于-25℃)，完成由固态直接向气态转化的过程，避免常规干燥过程中，温度升高对热敏物料成分的损害。制品干燥过程是在真空条件下进行的，故不易氧化。针对部分生化药物的化学、物理、生物的不稳定性，冻干已被实践证明是一种非常有效的手段。对于那些不耐热的物质，诸如酶、激素、核酸、血液和免疫制品等的干燥尤为适宜。因冻干设备成本较大，企业一般对相对贵重的粉针制剂使用冻干工艺。

冻干的固体物质由于微小的冰晶体的升华而呈现多孔结构，并保持原先冻结时的体积，加水后极易溶解而复原。干燥的结果能排出95%~99%以上的水份，有利于制品的长期保存。随着生化药物与生物制剂的迅速发展，冻干技术将越来越显示其重要性与优越性。

设备组成及主要性能要求

制药企业用冷冻干燥机一般由制冷系统、真空系统及加热系统所组成。主要部件为干燥箱、冷凝器、冷冻机组及真空泵等。液环式真空泵与萝茨泵串联，用以对系统抽真空。制品的冻干是在干燥箱中进行，干燥箱内搁板采用不锈钢板制成，内有冷/热媒列管，可对制品进行冷却或加热。两台冷冻机并联使用，保证冷媒供应。加热系统由电热管、媒体(一般为硅油)、循环泵等组成，硅油经电热管加热后，由循环泵输送至干燥箱搁板中的导管，对制品进行加温，提供升华热。当冻结时，则由冷却排管对硅油进行降温，由循环泵输送至干燥箱搁板内部的导管，对制品进行冷却。

为确保设备安全高效运行，设备使用过程中，应定期对设备性能进行验证，确保设备主要指标不下滑，避免生产过程中的偏差。验证周期由设备使用频次及日常维护水平决定。以国产的Lyo-7.5冻干机为例，主要应包括以下内容：

1. 真空系统性能：对真空系统性能的验证，包括抽气速度及真空泄漏率两项指标。验证抽气速率的方法为，在空载状态下，运行10 min内，真空系统压力可达到6.7 Pa以下即可。验证真空泄漏率的具体方法为，在冻干箱完全干燥的情况下，对空载冻干机进行抽真空操作, 使系统压力达到1.33 Pa以下，保持10 min，关闭真空阀门，并记录从关闭阀门起3 min之内系统内的压力变化值。泄漏率的计算公式为：

式中：ΔL---- 系统泄漏率，L.Pa/s

ΔΣV----系统容积，L

ΔP----系统压力变化值，Pa

标准：ΔL ≤0.005 Pa·m3/s

2. 冷凝系统性能：空载状态下平均温度降速≥1.5℃/min，在平底托盘里加入与正常生产量相当的纯水，对纯水进行真空干燥;干燥箱温度从10℃降至-35℃所用时间不得超过100 min;从10℃降至-45℃所用时间不得超过120 min。

3. 加热系统性能：空载状态下，电加热器功率开启100%，升温速度应≥25℃/h即可。

4. 灭菌及保护性能：包括呼吸阀的完整性试验、排水系统污染检查，甚至设备内部生物挑战性试验等。

5. 安全性能：主要包括制冷剂的泄漏及系统耐压检查、硅油的泄漏及耐压检查、液环泵油路检查及绝缘电阻等电气安全检查等。

操作工序关键点控制

依干燥品种特性不一，对冻干的质量要求也不尽相同。一般制药企业对冻干的主要质量要求为：生物活性不变、外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、溶解速度快，残余水分低。冻干工艺包括预冻、升华和再干冻3个阶段。合理有效地缩短冻干的周期在企业生产上具有明显的经济价值。

1. 冷冻速度的选择：溶液速冻时(每分钟降温10~50℃)，晶粒保持在显微镜下可见的大小;相反慢冻时(1℃/min)，形成的结晶肉眼可见。粗晶在升华后留下较大的空隙，可以提高冻干的效率，细晶在升华后留下的间隙较小，使下层升华受阻。速冻的成品粒子细腻，外观均匀，表面积大，多孔结构好，溶解速度快。制品在冻干机中预冻有两种方式：一种是制品与干燥箱同时降温，另一种是待干燥箱搁板降温至-40℃左右，再将制品放入，前者相当于慢冻，后者则介于速冻与慢冻之间，因而常被采用，以兼顾冻干效率与产品质量。此法的缺点是制品入箱时，空气中的水蒸汽将迅速地凝结在搁板上，而在升华初期，若板升温较快，由于大面积的升华将有可能超越冷凝器的正常负荷，此现象在夏季尤为显著。经验证明，过冷现象容易致使制品温度虽已达到共晶点但溶质仍不结晶，为了克服过冷现象，制品冻结的温度应低于共晶点以下一个范围，并需保持一段时间，以待制品完全冻结。

2. 升华过程的控制：对药品的升华基本可分为两个阶段即大量升华阶段与残余水分干燥阶段。分别说明如下：

大量升华阶段：在升温的第一阶段，即大量升华阶段，制品温度要低于其共晶点一个范围，因此要对搁板温度加以控制。若制品已经部分干燥，但温度却超过了其共晶点，此时将发生制品融化现象，而此时融化的液体，对冰饱和，对溶质却未饱和，因而干燥的溶质将迅速溶解进去，最后浓缩成一薄僵块，外观极为不良，溶解速度很差，若制品的融化发生在大量升华后期，则由于融化的液体数量较少，因而被干燥的孔性固体所吸收，造成冻干后块状物有所缺损，加水溶解时仍能发现溶解速度较慢。在大量升华过程中，虽然搁板和制品温度有很大悬殊，但由于板温、冷凝器温度和真空温度基本不变，因而升华吸热比较稳定，制品温度相对恒定。随着制品自上而下层层干燥，冰层升华的阻力逐渐增大。制品温度相应也会小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此时90%以上的水分已除去。大量升华的过程至此已基本结束。为了确保整箱制品大量升华完毕，搁板温度仍需保持一个阶段后再进行第二阶段升温。

残余水分干燥阶段：剩余百分之几的水分称残余水分，它与自由状态的水在物理性质上有所不同，残余水分包括了化学结合之水与物理结合之水，诸如化合的结晶水、蛋白质通过氢键结合的水以及固体表面或毛细管中的吸附水等。由于残余水分受到引力的束缚，其饱和蒸汽压不同程度的降低，因而干燥速度会明显下降。虽然提高制品温度以促进残余水分的气化，但若超过某极限温度，生物活性也可能急剧下降。因此保证制品安全的最高干燥温度要由实验来确定。通常我们在第二阶段将搁板温度控制在30℃左右，并保持恒定。在这一阶段初期，由于板温升高，残余水分少而不易气化，因此制品温度上升较快。但随着制品温度与搁板温度逐渐靠拢，热传导变得更为缓慢，需要耐心等待相当长的一段时间，实践经验表明，残余水分干燥的时间与大量升华的时间几乎相等有时甚至还会超过。

3. 冻干曲线控制控制：将搁板温度与制品温度随时间的变化记录下来，即可得到冻干曲线。比较典型的冻干曲线将搁板升温分为两个阶段，在大量升华时搁板温度保持较低，根据实际情况，一般可控制在-10~10℃之间。第二阶段则根据制品性质将搁板温度适当调高，此法适用于其熔点较低的制品。若对制品的性能尚不清楚，机器性能较差或其工作不够稳定时，用此法也比较

稳妥。

如果制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，冷凝器的制冷能力充裕，则也可采用一定的升温速度，将搁板温度升高至允许的最高温度，直至冻干结束，但也需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。若制品对热不稳定，则第二阶段板温不宜过高。为了提高第一阶段的升华速度，可将板温度一次升高至制品允许的最高温度以上;待大量升华阶段基本结束时，再将板温降至允许的最高温度，这后两种方式虽然使大量的升华速度有一些提高，但其抗干扰的能力相应降低，真空度和制冷能力的突然降低或停电都可能会使制品融化。合理而灵活地掌握第一种方式，仍是目前较常用的方式。

本文作者系PPG涂料（天津）有限公司项目管理工程师。