盐酸环丙沙星的抗菌活性在第三代喹诺酮类杀菌剂产品中的活性是最强的，临床用途较诺氟沙星更为广泛，尚可用以治疗由流感杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌等引起的尿路感染、肠道感染、淋病等及骨和关节感染、皮肤软组织感染和肺炎、败血症等。本文将介绍盐酸环丙沙星结晶工艺在线监控方面的内容。

盐酸环丙沙星系1981年由西德拜尔医药公司所研制，其抗菌活性在第三代喹诺酮类杀菌剂产品中的活性是最强的，临床用途较诺氟沙星更为广泛，尚可用以治疗由流感杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、普罗菲登菌、摩根杆菌、绿脓杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、葡萄球菌属（包括耐甲氧西林株）等引起的尿路感染、肠道感染、淋病等及骨和关节感染、皮肤软组织感染和肺炎、败血症等。

浙江国邦药业有限公司是国邦集团下属一家中外合资的医药制造企业，位于浙江省上虞市。主导产品之一的盐酸环丙沙星是全球产量最大的制造商。公司是省级高新技术企业，已全面通过国家ISO 9001：2000质量体系、ISO14001环境管理体系、省级安全标准化体系认证，产品全部通过国家医药、兽药GMP认证，并自主编写和递交了多个药物的美国DMF和欧洲DMF文件。公司重视产品质量，提升自动化程度，目前公司大部分车间都上了DCS控制系统，引进了一些高精度在线监测仪表，包括梅特勒-托利多的浊度仪、电导率仪、在线pH计等等，通过生产工艺的在线自动控制研究逐步提升了公司自动化水平。

盐酸环丙沙星结晶生产

国邦药业的盐酸环丙沙星结晶采用降温结晶的生产方式，其工艺流程上有一个先升温选晶的过程: 升温过程需要通过肉眼判断反应釜内料液呈现似溶非溶的状态后停止升温，然后再以通冷却水降温的方式析出环丙沙星晶体。因此，整个结晶过程最重要的就是找到似溶非溶的状态，若在此之前提前停止升温则结晶晶型不佳，若过晚停止升温则导致料液全部溶解无法析出晶体。在之前的实际生产中由于每个操作员工的判断依据都各有不同，导致每次结晶的质量参差不齐，由于没有可以定量判断似溶非溶状态的标准，使得结晶质量无法统一。

寻找可以量化结晶生产方法的工作一直没有停止，并最终实现自动化控制。后来，国邦药业与梅特勒-托利多的工程师取得联系，经过一系列的讨论和验证后，选用了梅特勒-托利多浊度检测系统，它由InPro8200双光纤背向散射光传感器和Trb8300变送器组成，基于背向散射光技术，可探测液体中的不溶颗粒。这套系统易用操作简单，校准清洗等仪表维护量非常低，生产人员很快就能熟悉相关操作。通过摸索整个结晶过程中浊度数值的变化规律，总结出如上图的结晶曲线，确定结晶曲线的第3个参考点为最佳升温结束点。

通过浊度检测，找到了可以表征原先需要通过肉眼判断的结晶似溶非溶状态的量化指标，从而很好地控制了每批次的结晶质量。采用浊度仪后，通过统计数据，结晶晶体颜色质量稳定在2+以上，而原先的平均值大约为2；总杂质百分比由原来的0.35%均值降至0.3%；同时原先存在的1.1倍波峰杂质被彻底清除。在以上三方面的统计数据中，通过在线浊度系统控制结晶很好的稳定了结晶产品的质量。同时，由于有了可以参考的量化指标，结晶速度有所提高，升温过程约减少了20min，节约了蒸汽的能耗和生产时间。

在线浊度系统解决方案

国邦药业目前正在使用的梅特勒-托利多在线浊度系统为InPro8200配套Trb8300变送器。

InPro8200系列的浊度传感器采用了先进的背向散射技术, 不但分辨率高, 而且测量范围广。光纤技术及蓝宝石保护设计，整个传感器具有坚实光滑的表面结构，不仅使其免受粘连污染，而且还便于清洁。InPro8200主体采用不锈钢或哈氏合金材质，专门用于结晶控制、细胞浓度监测和其他工业过程(包括固液分离)等。

Trb8300变送器是一款多功能产品，配套InPro8200使用，利用背向散射光确定颗粒浓度，即利用光通过粒子的特性来进行测量，设置在仪器内的光源是一种接近红外光的发光二极管，该光的波长为880nm。

接收器由一只硅光电二极管构成。Trb8300型仪器在每秒内500次测定浊定值，借此确保对外来光的最佳补偿。为了确保能取得好的信噪比，可在整个100ms的时间内测量信号。为了消除干扰，增加了零点补偿功能。Trb8300安装简单使用方便，维护量极低，还能提供最高的性能。Trb8300可支持多种校准方式，并多种测量单位可选，包括百分比、NTU、FTU、g/l、ppm和EBC，及4个4~20mA输出。

在线浊度系统解决方案能够对晶种配给提供精确控制，获得重复性更好的结晶操作并指示终点控制，从而增加过程有效性并降低过程时间。能为企业实现以下各个方面的优化和改进:

替代肉眼观察出晶点，方便省力，减少误判；

灵敏检测到出晶点，真正实现出晶点预判；

每批产品出晶点判断重复性强，质量更有保证；

出晶前的变化状态可以了解得更清，为优化结晶工艺提供可能；

浊度输出的数据作为依据，可以进一步优化结晶工艺；

提高产率，节省能耗，降低成本。