图1气相色谱和质谱数据的相关性。

PAT技术和QbD理念可以帮助药品生产企业更深刻地理解工艺过程，从而降低生产成本，提高生产效率。本文以应用案例的形式，介绍了几种PAT技术在干燥工艺中的应用。

在INTERPHEX 2008展会上, ASTM E-5503 通用医药标准委员会主席，同时也是Thermo Fisher Scientific市场部经理David Radspinner分享了他对于过程技术分析(PAT)和质量源于设计(QbD)的观点。

为了使整个行业充分认识到QbD 和PAT的益处，他说，我们必须改变看待工艺过程的方法，即便是像干燥这样发展的非常完善的工艺也需要这样。传统的工艺过程是以参数来进行描述的，而现在的关键是从功能的角度对过程进行描述，这在制度、科学和质量管理层面就需要不同的策略。

本文列举了一些案例，其中应用了过程分析技术及其方法，包括质谱 (MS), 近红外光谱 (NIR) 和差示扫描量热技术(DSC)等, 这些技术的应用改变了药物生产者对干燥工艺的理解和描述，同时应用这些技术信息可以更好地对工艺进行控制和优化。

在药物生产中，工艺过程的任何一步如果与理想的步骤有轻微的波动或偏差，就有可能造成最终产品在最终质量检验中的不合格，更有甚者可能导致药品在患者体内无法起效。在现在的医药干燥生产中，工艺操作人员几乎没有什么标准来保证工艺运行的最优化，而是必须依靠老的推理性的实验得出的参数，如硬度、脆性和重量等，最后以QC的放行作为终点。

而运用过程分析技术，各种在线仪器用来实现对工艺的监控和自动化，并利用收集的数据建造一个很好的设计空间的模型，从而可以让我们对偏离了最优设计空间的生产进行预测和改正。传统的QA/QC 实验室技术可以用来进行抽查以及对预测方法的校正。

对医药生产中工艺的完全控制是在其开始的阶段，毫无疑问，FDA的PAT 的初衷是鼓励日益增加的在线分析的应用。但是即便是尝试性地应用这些仪器，仍然可以对各种单元操作的内部工作原理进行揭示，这些细节在以前是无法看见的。

大量物料干燥

因为许多药物剂型是从湿法制粒步骤开始的，或者至少需要对水分含量进行控制，所以在产品成型过程中通常都有干燥这一步。其中最耗时的单元操作之一就是中间体或药物活性成分的大量干燥，这是由于湿法制粒的产品在进入下一步工艺之前，有大量的溶剂或水分需要去除。

真空干燥、流化床干燥都可以完成干燥的任务，或者通过两种干燥形式的结合，使用压力和真空来使干燥过程更加容易，同时这种干燥形式会以机械方式加以辅助，例如搅拌桨或离心等。

没有在线数据分析的帮助，这个重要的生产步骤以前通常采用时间-压力-温度和定期的QA/QC 检查来确定工艺的进展。针对不同的地点和产品，这个过程也会有变化。然而，通常认为产品的水分或溶剂残留率与产品质量性能之间的关系是比较简单的，但是实际情况并非如此。

新的方法需要来回答诸如此类的问题：残留的水分在哪里？干燥去除的溶剂是我们想要的吗？在干燥的过程中我们改变了物料的物理或化学性质了吗？

一些生产实例

过程质谱

过程质谱被看作是可以监控干燥过程并提高其效率的一种非常有效的方法。具有多点取样并且针对工业环境的设计，对于常见的医药溶剂来说，质谱可以达到很高的灵敏性和选择性。实际上，质谱可以将干燥时间减少50%或者更多，还可以提供关于干燥工艺本身的大量信息。

在一个实例中，这种分析方法用来检查导致不合格包衣片剂的干燥工艺过程。发现这是由于产品干燥的不均匀造成的。公司的操作员曾经怀疑这是由于气流在进入干燥盘时被层流化造成的。

一个商业化过程质谱除了让操作人员能够评价工艺过程本身以外，还用来确定干燥床层温度是否发生变化。

这个特别的干燥装置配备了8个取样点，在进口和出口各有一个，同时在干燥器上等距离（从上到下，从前到后）分布有6个取样点。这种取样点的分布可以让我们有一个这样的直观认识，即可以看到干燥器不同位置的干燥情况，同时通过进出口的取样点我们可以看到这两个点的溶剂水平。

这种分析是按照编程的顺序对每个干燥器中的每个取样点进行质谱分析，结果表明，确实是由于层流的发生导致了不合格包衣片剂的产生，这样公司就可以做出相应的举措。

质谱的应用可以非常简单清楚地告诉我们干燥器在干燥过程不同阶段的工作情况。例如，在阿斯匹林的例子中，不管是制剂的生产或是原料药的生产，不仅可以监控干燥过程同时还可以监控药物的稳定性，并监控水分或其他使用的有机溶剂。质谱还可以监控乙酸的产生，例如，这就表明阿斯匹林正在降解，因此干燥条件需要改进。这样在产品被破坏之前就可以采取有效的措施。

通过测量不同点干燥速率的变化就可以很好地表明通过干燥器的气流的变化。这些会导致SOP的变化，也就是干燥器操作和/或管理的方法要发生变化。根据实时实验的结果对空气流量、温度以及装载量进行调整，这是通向过程技术分析(PAT)和控制的完整步骤。图1给我们展示了实际生产运行的数据，比较了传统的气相色谱和质谱的数据。仅仅从干燥时间比来看，运用质谱进行分析是值得的。

热分析

几年前, 人们运用差示扫描量热技术（DSC），针对吗啡的一种衍生物开展了几项研究工作，研究主要在于寻找药物活性成分与稳定性数据中观察到的成分变化之间的关系。

尽管药物的溶解或溶出没有明显的差别，但是有一些批号的药物活性成分无法通过6个月的稳定性试验。颗粒的干燥程度，通过制粒以后全水分的测定来确定，在干燥的终点，水分从20%降到1%。头三批商业批次的水分被干燥到1%，以后的所有批次都以这个作为干燥的终点。

然而，使用差示扫描量热法（DSC），研究者发现：不同的批量，空气流量和流化床干燥的温度，可能会形成不同的水合物，即一水合物或半水合物。两种形式的水溶性都是非常好的，因此在血药水平或释放参数上都没有问题。当对稳定性样品进行试验的时候问题就出现了。A形式的水合物的稳定性要比B形式的水合物差，而且保质期要比B短6个月。

这个项目就应用了基本的质量源于设计（QbD）的理念，在这里对产品及其相关的所有事情，物理的还有化学的，都进行了检查。通过运用以知识为基础的决策，在产品的生命周期里，公司可以节省由于大量召回所产生的费用。

图2干燥工艺过程中颗粒的近红外光谱。

近红外案例一

另外一个制药公司对于在颗粒干燥时水的确切存在位置非常感兴趣。以前，通过干燥失重或是Karl Fischer方法对水分进行分析被认为是很充分的了，这种方法会告诉你水分的含量是多少，比如1.5%或2.2%。现在，有些人想知道这些水分的性质和位置是怎样的。

而近红外方法在水分测量方面是非常有优势的，这种方法可以提供给我们更多的信息，而不只是有多少水分存在。近红外光谱仪是一种全光谱仪器，可以提供给人们复杂混合物的非常全面的物理化学性质。化学计量包作为近红外的一个组成部分，对于区分化合物组分的细微变化方面是一种非常理想的工具。

通过近红外对几个干燥工艺的监控，同时取样用试验室的方法进行分析。人们发现结合水或结晶水与同种化合物的游离水或表面水相比，其光谱学性质是不同的。图2表明了两种水键合的近红外光谱：键合水的增加与游离水的减少。

通过仅仅观察几个波长的数据，生产分析人员就可以决定怎样的条件可以达到理想的游离水和键合水之间的比例。同时也可以让他们对工艺中的空气流量和温度进行优化。他们开发的这种“工艺签名”可以让人们进行不同批量的生产。

近红外案例二

在另一项研究中，仪器生产商监控了几台干燥机的运转状况，以证明设备之间的运转情况是非常接近的。然而，这项研究最初的目的是证明所有这些设备之间是可以互换的，但是这项研究还有其他的好处，结果表明产品的干燥时间可以在很大程度上缩短，同时告诉我们哪些地方需要改进和维护。其他许多设备供应商的研究结果也表明，通常干燥的时间要比标准操作规程(SOP)中要求的干燥时间要短得多。

当用近红外来比较几个相同的干燥器时，还得到了另外的有益结果。结果发现，这三台干燥设备的表现并不完全相同。研究发现，通过对这种运行差异的追踪，发现是由于维护上的问题导致了设备运行的差异。一个是由于干燥管堵塞造成的，另外一个是由于O形密封圈泄漏造成的。所有的干燥设备都可以在规定的时间内达到干燥终点，但是，近红外的研究结果表明，其中的两台设备可以做进一步的改进，从而使其表现更佳。通过这项工作节省下来的时间可以让公司不必再采购、安装、验证更多的干燥设备。在这项研究中，可以让现有设备的效率提高几倍。

上述例子只是过程分析技术在一部分工艺过程中的应用，并且都是非常成功的。而对于生产来说，关键是要认识到这不是科幻小说，而是很现实的东西，过程技术分析(PAT)不仅仅是硬件，也不仅仅是当问题发生时对工艺的改变和数据的积累。这是一个完全意义上的转换，从“看着键盘打字”式的生产问题的解决到对工艺的真正理解，并且用这些知识使工艺过程不再存在问题。

生产和制造设备本身可以通过现代分析技术得到改进。一个公司不用花费几百万美元或欧元来开始PAT改造。在现在的医药生产中，即使是在PAT方面的一个小的尝试都可能产生巨大的经济效益，而这样的可改进的地方是很多的。如果能让工艺更加完美，你能想象回报能有多少吗？而所有的这些成功还仅仅是在简单的干燥工艺过程上。