编者按 ：人类疾病的发生发展往往是由于一些基因表达调控紊乱引起的，编码RNA在基因表达调控中的各个环节都发挥了重要作用，而非编码RNA调控网路紊乱参与了人类一些重要复杂疾病的发生发展过程。非编码RNA的研究是目前国际研究热点，其中miRNA参与自身免疫病的研究已取得了一些重要进展，但lncRNA(长链非编码RNA)在自身免疫病中的作用还有待深入研究。

国内关于非编码RNA在免疫应答和免疫调节中的作用机制研究文献中具有众多突破性发现，如miR-146a被证实其表达缺陷是狼疮干扰素通路异常激活的原因之一等，作为率先发现负反馈调节分子miR-146a的重要研究发现者之一唐元家教授日前接受了生物谷采访，就非编码RNA在自身免疫病关键致病通路中的作用对个体疾病治疗的指导意义，非编码RNA在自身免疫性疾病中作用的热门研究方向及目前存在的技术瓶颈和突破点等问题发表了看法。

对话

记者：您在学术研究领域主攻方向为探究非编码RNA在自身免疫性疾病中的作用机制，根据您之前发表的很多重要论述，我们看到您选择了系统性红斑狼疮这一自身免疫疾病作为研究模型来研究非编码RNA在自身免疫病关键致病通路中的作用，能否解释其中原因?

唐元家:自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。这类疾病患病率高，全国约有1.4亿自身免疫性疾病患者。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，由于多器官受累，临床表现复杂。免疫异常的表型多样，几乎覆盖整个免疫系统，被认为是自身免疫病的原型。以系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)为代表的自身免疫性疾病的病因复杂，临床表现多样，严重者可致功能丧失、伤残或死亡，严重危害人类健康，也给国民经济造成很大的损失。

人类疾病的发生发展往往是由于基因表达调控紊乱引起的，编码RNA在基因表达调控中的各个环节都发挥了重要作用，而非编码RNA调控网路紊乱参与了人类重要复杂疾病的发生发展过程。了解非编码RNA的作用，为我们认识SLE这类复杂疾病提供了重要契机。

记者：miR-146a被证实其表达缺陷是狼疮干扰素通路异常激活的原因之一，作为您的重要研究发现之一，这部分工作2009年发表在风湿病学领域最有影响力的杂志(Arthritis Rheum.)上 ，可否介绍一下miR-146a的作用机理?

唐元家：miR-146a作为负反馈调节分子，在先天性免疫应答中发挥着重要作用(Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 August 15; 103(33)： 12481–12486.)。这一研究工作发现miR-146a既能调节I型干扰素的产生，又能调节I型干扰素的下游通路。在SLE患者中，miR- 146a表达不足导致其调节的多个靶蛋白(TRAF6、IRAK1、IRF5和STAT1)的异常累积，活化信号的级联放大，从而影响SLE病人体内干扰素通路的异常激活。

记者：探究非编码RNA在自身免疫病关键致病通路中的作用对个体疾病治疗具有怎样的指导意义?

唐元家：明确非编码RNA在自身免疫病关键致病通路中的作用，以及哪些非编码RNA的表达调控紊乱参与致病通路，这对于发展新的疾病诊断的生物标志物和特异性干预靶点具有重要意义。比如，miR-146a表达缺陷是SLE患者干扰素通路异常激活的原因之一，miR-146a是一个指导未来狼疮治疗新的生物标志物，可以用来确定何种病人选择应用干扰素通路阻断化治疗。基于miR-146a的调节性治疗将可以特异性减轻SLE免疫通路的过度活化，同时克服目前免疫抑制治疗造成宿主免疫防御缺陷的弊端。

记者：目前，国际上探究非编码RNA在自身免疫性疾病中作用的热门研究方向/领域有那些?

唐元家：非编码RNA的研究是目前国际研究热点，其中miRNA参与自身免疫病的研究已取得了一些重要进展，但 lncRNA在自身免疫病中的作用还有待广大科研工作者深入研究，这也是目前研究的热点领域。明确非编码RNA在自身免疫病中的作用后，这些疾病相关的非编码RNA是如何被调节的?怎样将非编码RNA的研究成果转化到临床应用?——这些研究方向也是值得大家深入探讨的。

记者：目前在非编码RNA在自身免疫性疾病中的作用研究过程中，存在哪些技术瓶颈和突破点?

唐元家： 非编码RNA的作用机制研究是明确其参与疾病发病机理的关键所在。miRNA也好，lncRNA也好，发挥基因表达调节作用都是通过分子间的相互作用来实现的。针对miRNA研究来说，目前已有一系列手段来鉴定它的靶点，miRNA在特定生理过程中发挥作用的功能性靶点的确证，尤其是多个功能性靶点的确证，仍是目前miRNA研究的关键。对于lncRNA来说，它在细胞的特定位置，通过与DNA、蛋白、RNA等功能分子的相互作用来实现功能，这种相互作用可能依赖于lncRNA的特定序列，也可能依赖于lncRNA的高级结构。因此结构生物学、系统生物学以及遗传工程操作技术(尤其是最近发展起来的CRISPR-CAS9基因组编辑技术)的发展，有助于我们揭开非编码RNA作用的面纱。

关于唐元家

唐元家，上海交通大学医学院/中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所副研究员，Co-PI，硕士研究生导师。主攻方向为非编码RNA在自身免疫性疾病中的作用研究，在国内外学术期刊上发表论文近30篇，其中SCI收录论文16篇，被引用100多次，申请国际国内专利6项，授权4项。目前聚焦于研究非编码RNA在免疫应答和免疫调节中的作用，率先发现了miR-146a作为负反馈调节分子，其表达缺陷是狼疮干扰素通路异常激活的原因之一。这部分工作2009年发表在风湿病学领域最有影响力的杂志Arthritis Rheum上。(已被Cell， Blood等杂志引用100多次)