世界首支戊肝疫苗研制背后

中国系戊肝高流行区，但公众对戊肝的了解、认识程度却比较低，戊肝的危害性被严重低估。

预计在今年10月，中国原创研发生产的戊型肝炎(下称戊肝)疫苗“益可宁”将实现商品化上市。这是当今世界首支可以直接造福于全人类的戊肝疫苗。

“益可宁”由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心研制，研发耗时约14年，研发投入达到约5亿元。

世界卫生组织传播干事夏格维奇称，“中国应该因发展中国家的首个得到许可的戊肝疫苗而受到赞扬。”

夏格维奇此言，对应的是戊肝疫情的严峻态势。仅以中国为例，目前我国戊肝的发病率和死亡率均呈快速上升趋势。累计卫生部逐月发布的全国法定传染病疫情数据可知，2012年上半年，戊肝发病率首次超过甲型肝炎(下称甲肝)，成为我国急性流行性肝炎中的最大杀手。

从事戊肝研究的厦门大学公共卫生学院副教授吴婷告诉本刊，由于病源学诊断研究的滞后，戊肝的危害性被严重低估，戊肝成为一种被忽视的疾病。

“益可宁”将对戊肝防控发挥何种作用?

被忽视的戊肝

戊肝是由戊肝病毒感染所致的急性病毒性肝炎。

一般而言，由病毒引起的肝炎目前可分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五种。其中，戊肝发现最晚，在1989年之前，它一直被称作非甲非乙型肝炎。

戊肝病毒是人类了解最少，也是最复杂的致病病毒之一。在目前已经发现的至少4种基因型戊肝病毒中，1型和2型主要感染人类，3型和4型则是人畜共患病毒，以猪作为主要宿主。

最早记载的戊肝疫情发生在1955年。那时，印度新德里洪水泛滥，贾木纳河改道并被城市生活污水污染，导致疫情大暴发，发病人数在短期内急剧增多，引起当地民众恐慌。那次疫情一直持续到1956年，有统计的病例达97000余例。限于当时的医学水平，人们普遍认为这次肝炎大流行的元凶是甲肝，但也有参与疫情调查的学者提出质疑。

1989年，美国Reyes博士等应用分子生物学技术成功克隆了戊肝病毒基因组。同年9月，在日本东京召开的国际非甲非乙型肝炎和经血液传播的传染病学术会议上，将引起新德里肝炎大暴发的病原体正式命名为戊肝病毒。

此后，尼泊尔的加德满都，缅甸的曼德勒，中国的新疆，非洲的索马里、苏丹、乌干达，南亚的斯里兰卡等地，都曾发生过人数过万的戊肝大规模暴发流行。

世界卫生组织发布的一份关于“东南亚区域的病毒性肝炎”资料估算，世界范围内每年有1400万例临床戊肝患者，每年死亡人数达到30万，并造成5200例胎儿死亡。目前，全世界已有约三分之一的人口感染戊肝病毒。

病毒学专家发现，以往认为戊肝仅在卫生条件较差的发展中国家流行的情况已经发生了变化，近10年来，在美国、欧洲和亚太地区发达国家日本、澳大利亚等也陆续报告有戊肝散发病例，其中，仅少数为输入性，绝大多数为本土发病。

根据世界卫生组织的统计数据，我国属于戊肝高流行区域。然而，公众对戊肝的了解、认识程度却比较低。

万泰沧海生物技术有限公司总经理高永忠说，较为年长者一般会对1989年曾经在上海暴发的甲肝大流行有一定印象，但对1986年9月至1988年4月在我国新疆和田、喀什和克孜勒苏三地州暴发的戊肝大流行却一无所知。此次疫情涉及23个县市，总计约12万人发病、707人死亡(含414名孕妇)，是迄今为止世界上最大规模的戊肝流行。无论在规模、时间跨度、涉及面和危害性等各个方面，都比几乎同期发生在上海的甲肝疫情严重得多。

本刊记者在采访中亦发现，随机询问的许多人中，即便一些受过高等教育的人士也往往对戊肝没有概念，有人甚至认为戊肝是非洲灾难贫穷的疾病，与我国无关。

快速上升的戊肝疫情

事实上，中国戊肝发病率正在快速上升。

根据卫生部统计数据，今年1--6月，我国甲肝发病人数为12778人，戊肝发病人数为16396人，戊肝发病人数超过甲肝发病人数3618人。这是卫生部有统计以来的首次突破。

分析卫生部疫情报告可以看到，我国对甲肝控制成绩显著——甲肝年发病人数从2003年的99383降为2011年的31456，下降了216%。与此同时，戊肝的年发病人数却呈现出逐年走高的态势，从2003年的9655人上升到2011年的29202人，上升了202%。

国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军告诉本刊记者，临床上戊肝病例被误诊、漏诊的现象十分普遍，现有戊肝发病统计数字只是疫情的冰山一角。

张军说，2011年戊肝检测试剂用量700万人次，检测量仅为甲肝的1/5，但检测出的病例数就已与甲肝几乎相等。而在很多地方，由于难以查找出确切的原因，相当数量的戊肝病例被误诊为药物性肝炎或酒精性肝炎。

本刊记者了解到，戊肝主要经消化道传播，病毒常通过污染日常生活用水、食物感染人群，近年研究发现戊肝还可以通过血液传播和母婴垂直传播。2007年在乌干达暴发的戊肝大流行还出现了接触传播的病例。另有研究证实，猪是我国戊肝病毒感染的主要来源之一，进食生肉或半熟动物肉制品、海产品都可能感染。

一般而言，戊肝疫情多发生在雨季或洪水后，冬、春两季为我国的高发季节。暴雨、洪水等频发的极端天气特别容易造成戊肝暴发流行，地震、干旱等自然灾害发生也可加重戊肝的流行和散发。病人和带病毒的猪是主要传染源，潜伏末期和急性期粪便排出病毒量最高，传染性最强。

戊肝多为急性发病，潜伏期4--9周，临床症状与甲肝相似，但症状更重，通常表现为黄疸、发热、疲乏、食欲不振等，重者会出现极度乏力、恶心、呕吐等消化道症状，意识不清、肝衰竭乃至死亡。

戊肝对育龄期妇女、慢性肝病患者、老年人和婴幼儿更有杀伤力。孕妇感染戊肝易引起流产、早产、死胎，孕妇感染戊肝可通过母婴垂直传播，引起新生儿戊肝或死亡，感染戊肝的孕妇1/3出现重型肝炎，死亡率高达20%。乙肝、慢性丙肝、脂肪肝、酒精肝及肝硬化等慢性肝病患者44%---83%有重叠感染戊肝的风险，感染后死亡率高达75%。

戊肝在我国以急性散发病例为主，亦有因食物污染导致的小型暴发。卫生部统计数据显示，戊肝发病率已在成人急性病毒性肝炎中占据首位，戊肝较甲肝更易发生重症肝炎、肝衰竭，危害程度已远高于甲肝。

数据显示，戊肝的病死率也快速上升到各型病毒性肝炎的首位，是甲肝的10倍。根据卫生部发布的全国法定传染病疫情，2010年、2011年戊肝的死亡人数分别增加了44.44%和11.54%。

原卫生部疾病控制司司长王钊认为，由于我国社会发展、科技进步、生活条件改善等因素，类似新疆戊肝大流行事件可能不会重演，但不少地区和高危人群仍存在戊肝感染和传播，甚至发生小型暴发的潜在风险，诊治不当即可能酿成危及生命的严重后果。因此，对戊肝应保持足够警觉，变忽视为重视，将其作为重大公共卫生问题认真对待。

戊肝防控的“重大突破”

由于世界尚没有针对戊肝感染的特异性治疗，于是，研制有效预防的疫苗就成为最好的选择。

美国国立卫生研究院与世界疫苗产业巨头葛兰素史克公司率先研制出基因重组戊肝疫苗，并于2000年至2004年间在尼泊尔部队士兵身上进行了第Ⅱ期临床试验并取得成功。

就在全世界相关领域都以为看到希望的时候，拥有戊肝疫苗知识产权的葛兰素史克公司却戛然而止。有业内人士认为，进一步临床试验停止的原因是该公司出于商业价值的考量，认为其所采用的昆虫细胞表达系统成本高昂。面对国际社会有关权威人士的公开质疑，葛兰素史克沉默至今。

我国科研工作者在1998年开始研究戊肝诊断试剂。

前文提及的“益可宁”，是我国原创研发生产的戊肝疫苗，也是当今世界首支可以直接造福于全人类的戊肝疫苗。该疫苗由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心历时14年，投入约5亿元研制成功。2012年6月，实施该疫苗转化的厦门万泰沧海生物技术有限公司通过国家食品药品监督管理局相关 GMP认证，圆满结束商业化上市前的一切行政审批。

据悉，这个世界上第一支用于预防戊肝的疫苗已经在我国戊肝病毒高流行地区——江苏盐城东台市进行了第Ⅲ期临床试验，时间跨度长达近2年(2007年8 月---2009年6月)，参与人数近10万人，是迄今为止世界最大规模的疫苗临床试验。第Ⅲ期临床试验结果证明，该疫苗对接种疫苗志愿者实现了理想的保护作用。

中国戊肝疫苗的研制成功，赢得了国内外学术界和产业界的广泛赞誉。全球顶级医学刊物及世界卫生组织主办的国际权威刊物均报道该项成果，并认为“这是全世界戊肝防控领域的一个重大突破”。

业内人士告诉本刊记者，世界首支戊肝疫苗在中国研制成功并可以真正实现商业化上市具有多重意义，其一，它首次提供有效的戊肝主动预防工具，堪称全世界戊肝防控领域的一个重大突破;其二，它打破了国际医药界的结论性看法，采用大肠杆菌作为表达系统，独创出与酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞并行的第四种基因工程疫苗的研发路径;其三，它在研发过程中成功取得的核心关键技术，已经在14个主要国家申请了12项发明专利，这为我国生物制药打破国际垄断，搭建起独立自主的原始创新平台;其四，这也意味着我国科学家对全球肝炎的预防控制、促进人类健康作出重大贡献。

本刊记者了解到，该戊肝疫苗研制利用的大肠杆菌表达系统，不仅安全有效，而且较其他利用昆虫细胞培养生产的疫苗具有明显的成本优势。葛兰素史克、诺华、赛诺菲巴斯德等世界疫苗巨头都已陆续开始与万泰沧海接洽戊肝疫苗的国际分销事宜。