首次揭示细菌抗生素耐药化学机制
近日来自美国宾夕法尼亚州立大学化学系及生物化学和分子生物学系副教授Squire Booker领导的研究小组在新研究中首次揭示了特异的菌株进化形成抗生素耐药性的详细化学机制。新研究发现将推动科学家们开发出防治超级病菌感染的新型药物。这是继本月初Booker在《科学》(Science)上发表S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶研究论文后再次取得突破性研究成果。这一论文在线发表在4月28日的《科学》杂志上。
在这篇文章中，研究小组将研究焦点集中在了近期进化的一种超级病菌生成的蛋白质上。Booker解释说早在数年前，遗传研究证实松鼠葡萄球菌进化生成了一种称为Cfr的新基因。Cfr基因编码蛋白在细菌形成抗生素耐药性中发挥了关键性的作用。随后，研究人员又在金黄色葡萄球菌中发现了相同的基因。金黄色葡萄球菌是寄居在人类鼻部和皮肤上的一种最常见的细菌类型，是目前多种抗生素耐药性感染的主要原因。由于这一基因通常定位于移动的DNA元件中，因此它能够轻易地从非人类病原体进入到其他种类感染人类的细菌中。
“科学家们在美国、墨西哥、巴西、西班牙、意大利及爱尔兰的金黄色葡萄球菌中均发现了这一基因，证实它能有效促使细菌对七种类型的抗生素产生耐受，”Booker说：“显然，带有这一基因的细菌有着不同的进化利益。然而直到现在，科学家们对于这一基因编码蛋白质影响细菌基因结构的详细机制仍不十分清楚。”
为了解开这些细菌耐受抗生素的化学奥秘，Booker和他的研究小组针对Cfr蛋白的甲基化功能进行了研究。所谓甲基化是指通过特异的甲基转移酶催化作用，在某些蛋白质或核酸的特殊位点添加一种分子标记(甲基基团)的化学修饰过程。
在细菌中核糖体是合成生存必需的蛋白质的重要大分子细胞器。多种抗生素都是通过结合到核糖体上，破坏其正常功能从而杀死细菌的。研究人员发现RlmN蛋白的甲基化作用可促使细菌核糖体发挥正常的功能。同时他们还证实Cfr蛋白具有与RlmN相同的功能，但两种蛋白在核苷酸上添加甲基基团的位置却完全不同。甲基化修饰阻断了抗生素与核糖体的结合，破坏了抗生素对核糖体的效应。“RlmN 和 Cfr添加甲基基团的位点与常规的位点在化学上存在明显的差别，这些位点用常规的化学方法通常无法进行甲基化修饰，”Booker说：“我们对新发现感到非常的兴奋，因为它代表了甲基化作用的一种全新化学机制。由此我们现在能清楚地了解某些细菌进化形成抗生素耐受的相关机制。”
Booker表示下一阶段他们将利用这一新发现设计出可与经典抗生素结合作用的化合物。“现在我们了解了一些细菌耐受几种抗生素的特殊机制，我们开始思考如何可以破坏这一过程从而确保抗生素正常发挥作用，”Booker说。
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