制药行业面临日益严苛的监管标准，持续的价格竞争压力——迫切需要生产效率的提高与技术的创新来确保在激烈的市场竞争中始终位于不败之地。西门子公司在2007年推出的SIMATIC SIPAT 是实现过程分析技术的数据管理方案，能帮助客户实现基于质量源于设计的生产方式，实现质量工具所采集数据的智能解析与完美互连。
文/ 李辉

制药行业面临日益严苛的监管标准，持续的价格竞争压力，迫切需要生产效率的提高与技术的创新来确保在激烈的市场竞争中始终位于不败之地，以下几大目标已成为基本共识：
提高生产效率和能力；
缩短产品上市时间；
最小化生命周期费用，降低维护费用；
确保产品质量的一致性；
提高生产的灵活性。
西门子制药中心针对制药行业的发展趋势，提出了3个概念主题，分别是“产品首次合格”“连续化生产”和“无纸化生产”。其中前2个主题和PAT技术紧密相关。
作为“质量源于设计”研发方法的一个重要环节， PAT技术可通过在同一时间改变多个参数，获得对一个特定过程进行探索和识别的“设计空间”，从而对工艺的运行状况及其对最终产品的质量和性能的影响获得广泛的认识和理解。这能给客户带来巨大的监管优势。一旦设计空间建立起来并与监管管理取得一致，客户会获得极大的灵活性。因为设计空间已经经过彻底的探索和测试，如果随后进行设计空间范围内任何修改控制空间的动作，设计空间均不需要获得进一步的批准。
早在2004年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布的PAT指南中，就对过程分析技术（PAT）在制药行业的开发与实施进行了明确规定。在过程分析技术（PAT）中，基于对产品质量的实时监控，可进一步加深对生产工艺的全面了解。借助严格的过程控制以及质量标准在所有生产过程中的完美集成，才能真正实现产品质量的稳定一致和合格。

 SIPAT解决方案
西门子公司在2007年推出的SIMATIC SIPAT 是实现过程分析技术的数据管理方案，能帮助客户实现基于质量源于设计的生产方式，实现质量工具所采集数据的智能解析与完美互连。 
借助SIMATIC SIPAT，客户可深入到工艺过程内部了解工艺过程信息，并把这些过程分析信息融入到数据信息系统中，进行信息发掘和建立预测模型，再反馈到自动控制系统，确保产品质量的稳定可靠，降低不合格产品的潜在风险。内部过程优化和质量的持续稳定，又为产品质量的一次通过提供了有力保障，可以有效提高生产效率和降低成本。实验设计（DOE）阶段，制药客户针对生产工艺进行实验、数据收集和工艺参数优化。同时，利用SIPAT解决方案的数据发掘和分析能力，结合过程参数和生产质量目标的数据采集进行PCA（主成分分析）和PLS（偏最小二乘法）模型的建立，可以为工艺实验提供指导性的帮助，缩短调试时间和人工花费。
SIPAT作为西门子公司在制药行业支持过程分析技术（PAT）应用的软件解决方案，采用了模块化设计并具有可扩展性。随着PAT技术的不断推广，能实现可控的质量提高。这个软件方案作为融合了所有PAT工具的用户友好的统一接口，可以完全集成到产品制造和开发的架构中。其主要特点是通过和现有的生产架构建立接口，实现从单元操作到ERP、MES和LIMS的质量方面的全面透明化。借助于SIPAT，制药公司可以获得对工艺过程的深层理解，实现工艺过程的改进，并基于“质量源于设计”的原则设计开发工艺过程进而实现生产的“一次成功”。

意义与功能
成功实施PAT技术的意义不仅局限于技术方面。终极目标是通过在线质量控制的方法获得对工艺过程的更好的了解，进行实时产品放行，实现生产性能的提高、质量的连续提高以及法规监管的符合性。达到这些目标需要做的工作远远多于在现有工艺过程中更换一台在线分析仪表。客户需要根据FDA中关于PAT指南的概述采取用于PAT的宽领域方法。同时，PAT是人员和技术二者的结合，需要多学科的方法。PAT必须和多种其他生产相关系统进行通信，例如过程控制系统（PCS和SCADA），工业IT系统（MES和LIMS）和数据存储管理系统。
SIPAT的一个重要功能是继承全部PAT相关工具，如：
过程分析仪表；
过程控制工具；
数据分析和发掘工具（多变量数据分析MVDA）；
数据采集，存储和检索工具；
报表工具；
连续改进和知识管理工具。
同时基于PAT分析仪表的OEM驱动，可统一地对多厂家的分析仪表进行管理仪表校验和系统适应性测试。通常情况下，仪表不得未经过初次性能检查就按照原样进行工作。所以SIPAT通过对工作流的预测，使用内部和外部标准执行校验和系统性能测试。 SIPAT会保留结果记录并将其和这台仪表今后的测量结果保存在一起。
监视和控制是SIPAT在数据采集和整合后的一个重要功能。SIPAT图形用户接口可以交互地被用来收集数据，这些可视化可以由SIPAT GUI完成或者嵌入到现有的SCADA架构中。SIPAT关注工艺过程质量方面的内容并把相关信息提供给控制系统。控制系统继而关注于控制和修正行为。二者系统通过OPC接口进行实时通信完成前馈/反馈控制。SIPAT可以和批次系统密切联系并实现配方步骤和SIPAT方式之间的紧密互动。例如这种同步能实现SIPAT对某批次的一个特定操作（或阶段）发出结束条件。为把PAT集成到控制回路，SIPAT可以通过在线的MVDA软件的模型运算，进行定性或者定量的预测，把运算得到的关键质量属性（CQA）或关键工艺参数（CPP）返回到过程控制系统。控制系统可以把这些参数通过传统PID控制或者先进控制(APC)技术的方式用于自动化控制，实现基于模型运算的闭环高级过程控制。 

成功案例
PAT技术早已不再停留在理论阶段。西门子公司的SIPAT已经在国外拥有数10个成功案例，覆盖最终用户、设备制造商以及大学等研究机构；应用领域包括固体制剂批次和连续化生产，生物和化学制药的传统批次生产，及生物和化学制药的连续化生产（灌注和连续层析、微通道连续化学反应和连续结晶）。其中有一个案例是FDA批准的首个由现有的传统批次生产转换为连续化生产的口服固体制剂。其和原产线形成了鲜明的对比，连续线占用空间由原来的7个房间变为2个房间，原有批次生产2周的产量现在1天就可以完成，原来的“先生产后检测”方式转变为“在线连续监测质量”的方式，确保了产品质量的合格和及时放行。
另外一个国外制药公司的案例是口服固体制剂生产线，该生产线采用了高剪切湿法制粒工艺。该生产线包括造粒、干燥、整粒、混合与压片等装置操作， NIR分析仪对含水量、含量均匀度和检验等属性进行测量，并使用激光衍射法对颗粒尺寸进行检测。
在该应用中，SIPAT 软件将收集和评估干燥失重(LOD)或粒径分布（PSD）等多变量关键质量属性（CQA）， 以及速度、扭矩、温度和压片压力等单变量过程数据，从而实现闭环模型的预测控制；同时为制造执行系统 （MES）提供质量参数，然后在这一系统中对这些信息进行跟踪以进行实时放行报告。SIPAT 软件可以在批次开始偏离规范时调节水分含量、含量均匀度、硬度和厚度等参数，从而实时确保质量并可大幅降低过程结束时整批次产品报废的风险。
根据制造商的要求，新的连续过程方案在2周内完成开发，同时生产线在6个月之后开始稳定生产高品质的片剂，系统内置的质量检查现在也可以实现实时放行。与传统批生产方式中的生产线末端 QC检验相比，效率得到了极大提升。设备的占地面积更小，所占空间仅为同类批量生产线的1/10，同时还减少了操作员的数量以及生产过程中的工作。

小结
总之，对制药公司而言， 原材料使用量的降低，废品、浪费和返工现象的减少，过程密闭性的提高和人工接触物料和操作的减少，这些都能极大地降低生产成本并提高生产的安全性和产品质量，并且会给公司带来企业形象提升等收益。