应用近红外（NIR）光谱分析技术深化理解混合设备——混合是生产片剂和其他口服固体制剂的一个重要步骤，美国FDA最新指南特别强调了这一过程的连续验证事项。

作为一款方锥混合机，Cyclops设计用于混匀粉末和粒状物料，适用制药、食品和化学行业。良好的通用性和高性能是IMA Active方锥混合机的标志，这款混合机可以进行穿墙安装，实现最高等级GMP配置，为生产区节约了空间。Cyclops可加入创新设计的Trigon系统，Trigon系统是一套采用了独特GMP设计的通用料筒封隔系统。这套系统无需使用任何额外的设备，就能够充分封隔品类繁多的料筒并实现混合。Trigon系统的旋转轴还可以在垂直平面上倾斜，形成双重倾斜旋转，达成最优的混合效果。

Cyclops分为3种型号，型号间差别在于标准容器的容量：Cyclops Mini（最大容量250 L）、Cyclops Midi（最大容量600 L）和Cyclops Maxi（最大容量2 000 L）。另外，Cyclops Lab可用于小批次生产（最大容量20 L）和研发用途。这款实验室用混合机最大程度地减少了占用空间，还可以在加工区内轻松搬移。Bin Lab的方锥料筒几何尺寸与工业级设备方锥料筒成正比例，有利于进行工艺放大。粉末容器可与近红外光谱分析仪耦合，实现对混合过程的在线监测。

混合是生产口服固体制剂（OSD）的核心过程，这个过程在于达到最终混合均匀性与最终口服固体剂量形式相匹配。根据最新FDA行业指南，FDA评估要求在不改变混合物的状态下测定随时间变化的混合特性。此项要求可以采用一种“无影响”式过程监测方法来完成，适用于过程内的连续验证，以便采集大量数据。这些数据可以代表整个生产批次的质量，确保高水平的质量控制。

混合物监测采用了一项性能强大的过程分析技术（PAT），基于随时间变化的NIR信号（波长在900～1650 nm的近红外信号）的采集对混合物进行监测。具体而言，这些信号变动性的变化可以当作标准偏差测得，再采用移动块标准偏差（MBSD）对其进行长时间追踪。通过在线上实施近红外技术，可以在生产阶段测量物料的均匀度。

通过对总计58次实验的实验方案设计，对处在3个层级上的关键因素影响进行了研究

在一项使用一台实验室规格料筒混合机并配备15 L方锥料筒的研究当中，对原材料的关键质量属性（CQAs）和关键过程参数（CPPs）进行了评估。本次研究通过实验设计方法（DoE）对实验过程进行了合理规划，采用全套工厂级设计方案以探索混合物在整个实验域内的变动性。实验过程中采用了一项精心配制的安慰剂配方，配方中用维生素B2粉末替代原本的活性药物成分（API）。筒式混合机上安装了NIR无线光谱分析仪（MicroNIR PAT-W，美国Viavi Solutions公司生产）用于采集整个过程内的连续数据。这项研究的最终目的是通过应用先进的化学计量策略，以在线和完全非破坏性的方式测定过程的终点。

首先，通过对总计58次实验的实验方案设计，对处于3个层级上的关键因素（料筒填装量、转速、混合时间）以及处于2个层级上的1项类别变量（纤维素颗粒粒径）进行了研究。

通过这种研究方式，不仅可以厘清各因素对混合过程的影响，还可以清楚地知道所研究各项因素之间的相互作用。实验的多变量设计方案实现了对这一应用过程背后动态特性的理解。

此外，以MBSD特性曲线为基础，利用NIR传感器采集到的光谱同时进行趋势分析。此项数据处理的结果与所选的3项响应的统计评估结果一同进行了讨论，包括维生素B2的含量均匀度（高效液相色谱HPLC平均浓度和RSD%）、密度（散装和拍平密度）和流动性指数（Carr指数），结果表明原材料的物理特性对混合物的流动性具有显著的影响。正如预期的那样，粒径分布不同的物料在混合过程当中呈现出不同特性，而设备参数设置则主要影响着物料的均匀度。

从实验中可以发现到较高的旋转速度和较长的混合时间得到的MBSD曲线更为平滑。对于含有50 μm纤维素的流动性较低混合物的最大量料筒填装量状况以及含有100 μm纤维素的流动性较高混合物的中等量料筒填装量状况表现得尤为突出。实验的结果由权威机关制定的标准测得，并且得到了与维生素B2含量均匀度相关的湿化学分析结果的支持。

现阶段，已计划进行中试级工艺放大实验，将NIR传感器应用于所有规格等级的方锥滚筒。这一阶段实验将测试获得相关混合特性的可能性，并有望提供一种可靠的过程中产品特性监测方法。本文所采用的方法采用了一种处于尖端技术水平的传感器，在监测混合过程的同时不会对所研究的系统造成任何妨碍和影响，而与这些测量值相关的误差也纳入了考虑。