2014 年第四季度，"Cortellis 竞争情报"监测到的制药业授权许可交易新增了 583 项。作为对比，此前 2014 年第 3 季度新增授权许可交易为 651 项，2013 年第四季度新增 700 项。本文重点报道了该季度最高额及最值得注意的交易，以及获利最丰的交易方。同时跟进报道了往期交易在本季度发生的里程碑事件、选择权交易中的选择、以及中止的重大交易等，并对下一季制药业授权许可活动前景进行了展望。

高额交易：总价值或超 5 亿美元

2014 年第四季度新达成约 29 项高额合作，金额超过 1 亿美元。其中 10 项有潜力给主要合作者带来超过 5 亿美元的营收。

默克推荐给辉瑞 MSB-0010718C，一种处于临床试验 II 期的程序性细胞死亡(PD)配体 1 抑制抗体，用于治疗麦卡氏细胞瘤，拟用于单独用药和联合治疗;双方亦同时就辉瑞自有的尚处于临床 I 期的抗-PD-1 抗体展开进行合作。双方还将在美国市场上共同推广辉瑞的非小细胞肺癌(NSCLC)药物Xalkori。默克从此合作中得到了 8.5 亿美元的首期款、预计 20 亿美元的里程金，并将与辉瑞均分未来收入。辉瑞从 OPKOHealth 公司得到了其处于临床 III 期的生长激素缺乏症药物的授权许可。OPKO 从该全球合作中将净获 2.95 亿美元的首付款及预计 2.75 亿美元的里程金。而辉瑞将获得将该产品商品化的独家授权许可。该药物用于治疗成人时，OPKO 将得到特许权使用费;而用于治疗儿童时，OPKO将获得一定比例的销售利润。此人体生长激素使用了华盛顿大学圣路易斯分校的技术，既减缓了蛋白在体内的降解速度又不增加体内毒性。

Proteostasis 和 Astellas 两家公司达成全球范围内的合作：通过使用 Proteostasis 公司的"疾病相关转化及蛋白稳态网络"平台，筛选出候选分子，能调控负责应答激动剂遗传疾病的未折叠蛋白。Proteostasis 公司将从该合作中得到一定数额的首期款、证券投资、超过 4 亿美元的里程金，外加特许权使用费。除该项目外,Astellas 还可能再启动两个项目，若均能完全执行，总金额将超过 12亿美元。Proteostasis 可选择是否参与全球市场开发及在美国市场的共同推广。

Celgene 延续其一贯风格，在多特异性抗体和抗体药物共轭物领域与 SutroBiopharma 公司达成一项独家的含选择权的新合作。该合作借助 Sutro 公司的无细胞研发平台 XpressCF 和 XpressCF+，主要针对 PD-1 和 PD-L1。双方目前已有四个肿瘤领域的合作项目。Celgene 对 Sutro 享有独家收购权：在研发初期，Celegene 有权利以 9500 万美元首付(其中包括股权投资)加 9000 万美元里程金买下Sutro 拥有的所有项目;研发初期过后，Celgene 仍可行使独家收购权，但里程金将会上涨至超过10 亿美元。

基因泰克与 NewLinkGenetics 达成全球独家抗癌协议，协议主要关注点是吲哚胺-吡咯-2,3-加双氧酶(IDO)抑制剂。基因泰克就 NLG-919 及 IDO/色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)双重抑制剂向 NewLink公司支付了 1.5 亿美元首付款，外加逾 10 亿美元里程金。

图 1：Servier 公司对 Intarcia 公司艾塞那肽治疗糖尿病投资 10.51 亿美元

Servier 发现 Intarcia 的 ITCA-650(一种 GLP-1 类似物的缓释剂)有潜力在除美日以外的市场上用于治疗 2 型糖尿病(图 1)。Intarcia 收到了 1.71 亿美元首付款和 8.8 亿美元里程金，外加一定百分比(介于 10%至 35%之间)的销售收入分成。要得到艾塞那肽的最佳浓度，需通过持续使用 ALZA公司的 DUROS 植入技术。

礼来再次与 Adocia 就用于治疗 1 型及 2 型糖尿病的速效胰岛素 BioChaperone Lispro 展开合作。双方上次合作于 2013 年 7 月终止。本次新合作，礼来将向 Adocia 支付 5000 万美元首付款、最高可达 5.2 亿美元的里程金、特许权使用费，并将补贴部分研发费用。Biochaperone Lispro 的临床IIa 期试验结果显示，其吸收速度较礼来的胰岛素产品 Humalog 快 136%;该结果公布后，礼来决定重新展开合作。BioChaperone 的技术可保护胰岛素免遭降解，因此改善了其性能。由于在随访中对患者出现肝毒性，FDA 曾暂停 Geron 公司关于伊美司他治疗血液系统恶性疾病的 II期临床试验许可。在 Geron 重获 FDA 批准后，杨森就该端粒酶抑制剂和 Geron 展开独家谈判。Geron公司将收到 3500 万美元的首付款。双方同意开展临床开发计划，包括骨髓纤维化(MF)和骨髓增生异常综合征的临床 II 期试验和注册研究，以及急性髓样白血病的临床 II 期和 III 期试验。在对MF 数据进行初步分析后，杨森可以选择继续合作，并支付 6500 万美元里程金和 8.10 亿美元的后续里程金。同时，Geron 公司可选择参与进入美国市场，承担 20%的在美成本，以获得 15%～25%左右的特许使用权费。若 Geron 公司选择不参与美国市场，其仍将收到 6500 万美元里程金、杨森为其得以保留的美国市场权而额外支付的 7000 万美元、7.65 亿美元的后续里程金，该情况下特许使用权费将较低，约 10%～15%。

杨森公司在癌症领域的另一大手笔是对 MacroGenics 公司的双特异性抗体 MGD-011 的 6.75 亿美元投入。该抗体针对 CD19CD-3 信号通路，并计划在 2015 年申报临床试验。MacroGenics 将获得 5000万美元首付款、最高 5.75 亿美元的里程金，外加 B 细胞恶性肿瘤治疗的特许权使用费。MacroGenics公司的选择权则包括支付部分研发费用及让出部分里程金以换取美国和加拿大市场一定份额的利润，亦可在美国市场进行共同推广。杨森还将对 MacroGenics 公司进行 7500 万美元的股权投资。杨森在这些尚未广泛使用的通路中看到了巨大潜力。考虑到诺华正在研发的 CD19/CD3 靶向抗体片段，预计 tisagenlecleucel-T 到 2019 年将达到 5 亿美元。

Halozyme 作为杨森的另一合作伙伴，正使用其 ENHANZE 平台开发多达五个靶点的皮下用治疗药物，包括重组人透明质酸酶，可降解皮下组织的关键成分透明质酸。Halozyme 公司将收到 1500 万美元首付款、最高 5.66 亿美元的里程金外加特许权使用费。

交易获利者

第四季度最突出的交易仍然来自大型制药公司，包括百时美施贵宝、辉瑞和杨森;以下选择一些交易重点介绍。

Bristol-Myers Squibb(百时美施贵宝)

BMS 与 Five Prime 达成了独家临床合作，开展一项 Ia/Ib 期的临床试验，以评估在各种癌症(包括非小细胞肺癌) PD-1 抑制剂 Opdivo 联合 Five Prime 公司早期单克隆刺激因子 1 受体 (CSF1R)中，抑制剂 FPA-008 用药的疗效(图 2)。近期临床前数据表明 PD-1 抗体和 CSF1R 联用或比单独用药增强了药物应答。BMS 将一次性支付 3000 万美元，并负担 Five Prime 公司的相关研究费用。Opdivo 也是诺华一项合作的目标之一。该合作项目将在临床 I/II 期试验中评估联合使用诺华公司的已上市药物 Zykadia 及其 II 期候选药 capmatinib 和 EGF-816 治疗非小细胞癌的疗效。Pharmacyclics 和杨森确定进行临床试验合作，由杨森主导，在临床 I/II 期试验中评估 Opdivo 联合 Imbruvica 后对非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡淋巴瘤(FL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效。这两种药物目前都已进入上述适应症的后期研发阶段。日本协和麒麟制药也因为其在临床上广泛使用的淋巴瘤治疗药 Poteligeo 而列入 BMS 的合作计划。该计划将评估 Poteligeo 联用 Opdivo 治疗晚期实体瘤的疗效。BMS 将使用韩国 OliPass 公司的技术平台研发针对多个靶点的肽核酸(PNA)药物，后者将获得首付款、研发费用支持、里程金和特许权使用费。

图 2：对 Opdivo 联合疗法治疗各类癌症进行疗效评估的多家公司

Pfizer(辉瑞)

辉瑞正在与 iTeos 公司合作研发后者处于临床前阶段的 IDO1 和 TDO2 靶向药物。最近的数据表明，IDO1 对 Pan02 肿瘤小鼠模型的存活有显著益处，TDO2 也有正面的试验结果。iTeos 公司将收到 3100万美元首付款、股权投资、许可费、研发资助及特许权使用费。

SparkTherapeutics 公司将其处于早期的血友病 B 治疗药物 SPK-FIX 授权给辉瑞，获得 2000 万美元首付款、最高 2.6 亿美元里程金以及特许权使用费。

Janssen(杨森)

杨森与 Atreca 公司签署协议以获得其"免疫组库捕获"技术，用于研究自身免疫疾病的机制，并改进患者群体分层，以帮助选择更适合的治疗方案。

杨森将开展一项为期三年的合作项目，使用 Transposagen 公司的基因组编辑技术(包括 piggyBac无足迹基因编辑系统)，进行 CAR-T 疗法的相关研究。杨森将对实验中的试剂拥有独家权利，另有一项非独家许可，可使用该技术自行开发药物。Transposagen 将保留利用 NK 细胞或类似 NK 细胞开发自体 CAR-T 疗法和 CAR-T 疗法的权利。杨森可能为每个试剂付最高 2.92 亿美元外加特许权使用费。

由于替匹法尼在癌症领域的应用研究没有显著进展，杨森将和 EB Pharma 合作研发丁型肝炎 (HDV)药物。EB Pharma 公司的研发管线含有 HDV 候选药，包括氯那法尼的再利用制剂，其 II 期试验显示 HDV 的下降和用药剂量相关;概念验证研究正在进行之中。

里程金本季度有 15 个项目支付了超过 1000 万美元的里程金(见表 1) 本节涉及的项目里程金最少为 2000。万美元;大多与进入美国市场相关，涵盖各种疾病领域。有两项为研发项目的里程金。

表 1：项目支付里程金排行榜，其中 15 笔超过 1000 万美元;多数在美国市场

Incyte 公司收到的最大一笔的里程金：因其骨髓纤维化治疗药 Jakavi 进入医保，诺华向其支付了 6000万美元。2009 年 11 月开始的此次合作让诺华得到 IncyteJakavi 和 capmatinib(非小细胞肺癌)在美国之外的权利，估值达 13 亿美元。

另一笔排名靠前的非商业性里程金是 Isis 公司收到的 2700 万美元。其开始了使用 nusinerse 治疗的脊髓性肌萎缩儿童的临床 III 期研究(CHERISH)。BiogenIdec 公司在 2012 年 1 月签署了全球范围的选择权交易，价值近 3.5 亿美元。这种反义寡核苷酸的靶标是产生功能性蛋白质的运动神经元 2型基因。

皮下用(sc)Relistor 治疗慢性非癌性疼痛时的阿片诱发便秘在美国获批之后，Salix 公司支付给Progenics 公司 4000 万美元。Salix 公司以 3.5 亿美元获得了皮下、口服和静脉制剂在日本之外的权利。

Orexigen 公司的 Contrave(肥胖症药物)在美国获批使其从武田制药得到了 3000 万美元。另外 7000万美元用于支付到批发商的运费，出具发票 30 日内付清。这项合作于 2010 年 9 月达成，价值超过10 亿美元。

FDA 批准缓释(ER)美金刚/多奈哌齐固定剂量复方药 Namzaric 治疗阿尔茨海默病后，Adamis 公司从 Forest 公司取得了 3000 万美元。此 1.6 亿美元的合作于 2012 年 11 月达成，让 Forest 公司(现在的 Activis)获得了该药及缓释美金刚(NamendaXR)在美国市场的独家商品化权利。pSivida 公司的 Iluvien，用于治疗糖尿病性黄斑水肿的眼内缓释植入体，于 6 月份在美获得批准，Alimera 为此支付了 500 万美元。pSivida 公司希望在不久的将来，Iluvien 能在美获批用于治疗慢性后葡萄膜炎。这项合作始于于 2005 年 2 月，价值 9300 万美元。Pharming 公司用于治疗遗传性血管性水肿的 Rhucin 投入销售，使其获得了 Salix Pharmaceuticals 公司 2000 万美元。此项 9500 万美元的合作是 Santarus 在被 Salix 公司收购之前，与 Pharming 于 2010年 9 月达成的。

图 3：每种付款类型支付的总额(按百万美元计)。

首付款、研发资助、里程金及其他付款较 2014年第 3 季度分别增长 11.71 亿美元、2.35 亿美元、2.24 亿美元和 1.42 亿美元，而用股票支付的金额降低了 1500 万美元交易中的选择及交易中止本季度约有 5 项值超过 3 亿美元的交易被终止，主因是试验失败。有带有选择权的交易中，有一交易因研究失败，合作方选择中止合作项目;另有一项超 3 亿美元的合作中合作方行使了选择权。在认知障碍领域势如破竹的武田制药将中枢神经系统用药 ITI-214 的权利退还给 Intra-CellularTherapies 公司，引起一片哗然。其原因尚未披露，但武田制药的糖尿病药物 Actos 导致膀胱癌的风险正令其遭受一起数十亿美元的法律诉讼，武田制药可能需要资金支持其法律事务。武田制药于 2011 年 2 月以 7.5 亿美元获得了磷酸二酯酶抑制剂的全球权利。Bionomics 公司从 Ironwood 公司重获其对抗焦虑药 BNC-2010 的全球独家权利，结束了 2012 年 1月签署的一项 3.45 亿美元协议。考虑到临床数据喜人，终止原因尚不明确。不过，由于 Ironwood的便秘用药 Linzess 已由其权利持有人在多国上市，Ironwood 眼下最重要的任务是大规模生产这一潜在的重磅炸弹级别药物，并调动大量资源以将适应症扩大到儿科--目前 Linzess 在儿科用途上被加注了黑框警告。Ironwood 还增加了消化科候选药的研发投入，并大幅削减了在中枢神经领域的支出。

赛诺菲公司将抗菌药 F-598 退还给 Alopexx 公司，原因未披露。2012 年，其临床 II 期试验被终止，由大规模的临床前测试取代，其临床进程也随之延误。此合作始于 2009 年 12 月开始，Alopexx 公司至少收到了 3.75 亿美元。

葛兰素史克公司决定不行使其选择权，放弃其对系统性红斑狼疮治疗药 DV-1179 的许可。此药是2008 年 12 月签署的 TLC 受体抑制剂合作研发项目的一部分。如果葛兰素史克选择继续获得许可，将需要为整个合作研发项目支付 2 亿美元的里程金。在最近的一项临床 Ib/IIa 期研究中，DV-1179未能降低干扰素 α 调节的基因表达。由于在美国呼吸类药品的销售不畅，GSK 宣布了 16 亿美元的裁员方案。

另一方面，Medivation 公司在 CureTech 公司最大股东 CBI 的担保获批后，对 CureTech 公司的抗癌药 pidlizumab 行使其选择权，金额为 500 万美元。这种用于治疗黑色素瘤的 PDL-1 抑制剂在最近的临床 II 期试验中取得有利结果。Medivation 公司与 CureTech 公司的全球独家合作价值 3.35 亿美元，也取决于 Medivation 和 CBI 之间对 CureTech 的某些义务的担保。

2015 年第一季度展望

2015 年第一季度伊始， "Cortellis 竞争情报"便源源不断地收入新的交易报告。一月份已有几项交易在如火如荼地开展。

Isis 公司与杨森建立了三个合作项目，通过使用 Isis 公司的 RNA 靶向技术，试图发现包括口服给药及及治疗胃肠道自身免疫疾病的 RNA 靶向反义药物。Isis 将收到 3500 万美元首付款、近 8 亿美元里程金、许可费及特许权使用费。杨森公司有权从每个项目中选择一个药物获得授权许可。

Cytos 公司以近 5.22 亿美元的价格，将其病毒样颗粒平台对外独家授权给 OnCore 公司，用于开发针对乙型肝炎的药物。针对流感之外其他病毒性疾病，OnCore 亦有选择权。在用于乙型肝炎的六类潜在药物中，对每类的首款产品，Cytos 都将收到最高 6700 万美元的研发里程金(若每类药物都开发出一款产品，里程金总和最高为 4.02 亿美元)外加最高 1.2 亿美元的商业化里程金外加特许权使用费。Cytos 公司决定增加营收时，其最令人瞩目的在研项目哮喘疫苗 CYT-003 在临床 II 期试验中失败了，公司不得不重组以补偿运营活动的减少。

吉列德以 4.7 亿美元从 Phenex 收购了类法尼醇 X 受体激动剂 Px-102，目前正在开展治疗非酒精性脂肪性肝炎的 II 期试验。Phenex 公司原已开始计划为 IIb 期研究制定剂量方案。