据BUSINESS WIRE 9月15日报道，生物制药公司百济神州日前公布，其PARP抑制剂BGB-290的1期临床实验招募了第5个受试者。按照合约，这标志百济神州和默克雪兰诺PARP抑制剂合作项目第一阶段的成功。后者依据协议支付百济神州900万美元的里程碑付款。这是默克雪兰诺自和百济神州合作以来支付后者的第二笔里程碑付款，也是PARP抑制剂合作项目披露的第一笔付款。双方在去年11月签署了PARP抑制剂的合作开发协议，但未披露预付款的数目。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一类在真核细胞中其关键作用的细胞核酶。当受到辐射、氧化或化疗药物的作用时，DNA的双链或单链结构经常受到损伤。PARP-1能通过其锌指结构迅速检测到，并和DNA损伤的缺口结合，导致PARP的激活，催化以β-NAD+为底物的ADP-核糖聚合，合成聚腺苷二磷酸核糖(PAR)，并引发染色体松弛，促使DNA修复酶、XRCC1以及DNA连接酶III等修复因子向DNA损伤部位的迁移和结合，完成对损伤DNA的修复。PARP-1介导的DNA修复一方面对维持人类基因组的完整至关重要，另一方面又是导致化疗或放疗耐药的重要因素之一。除此之外，按照合成致死理论，两个基因之间若存在合成致死作用，当其中任何一个基因单独受到抑制或发生突变时，细胞的生存不受影响，但同时抑制两个基因将导致细胞凋亡。这样，PARP抑制剂不仅是化疗、放疗的增敏剂，单独使用时对于那些包括BRCA-1/2基因突变或HR缺陷的肿瘤也有抑制作用。

尽管PARP理论上是一个非常有效的分子靶点，但PARP抑制剂的开发并不顺利。药源也多次介绍过PARP抑制剂开发的传奇和曲折。总之到2013年PARP抑制剂的临床开发回暖，至少包括阿斯利康的olaparib、艾伯维的veliparib、BioMarin的BMN-673、Clovis Oncology的rucaparib、和Tesaro的niraparib等5个PARP抑制剂进入晚期人体临床。今年6月25日，美国FDA的抗肿瘤药物顾问小组(ODAC)以11：2的投票结果不推荐阿斯利康的PARP抑制剂olaparib作为单药治疗BRCA基因突变妇女的，对铂类化药敏感但复发的晚期卵巢癌患者。虽然这个投票结果主要质疑olaparib的临床实验设计，并要求阿斯利康继续完成验证性的三期临床(SOLO-2)，但对“死灰复燃”的PARP抑制剂研究领域依然有一定的负面影响。

开发PARP抑制剂是百济神州自2011年创建以来首批上马的项目之一。虽然BGB-290的化学结构还未见报道，百济神州旗下的两个PARP抑制剂专利都在2011年12月申请，和BioMarin在2010年2月以1800万美元收购Lead Therapeutics的BMN-673相差不到两年，而后者的BMN-673号称是活性最高的已知PARP抑制剂。虽然当时PARP抑制剂的研究正处于低谷，但还是能从百济神州PARP抑制剂专利的结构通式上看到BMN-673的影子(见下图两个专利的结构通式)，而后者又是结构改造阿斯利康olaparib的副产物之一。如论如何，百济神州BGB-290的开发可谓“生正逢时”，2013年临床前工作完成时恰逢PARP抑制剂高歌猛进，默克雪兰诺随后和其签约。

诚然，BGB-290的研发对百济神州来说是一个巨大成功，不到一年的研究工作直接导致至少900万美元进账，而且如果今后临床开发并商业化顺利，百济最高可获得高达1.7亿欧元的收益。相反，默克雪兰诺和百济神州的合作却令人疑惑。PARP是一个非常老的分子靶点，自上世纪九十年代就开始了心血管病方面的开发，作为抗肿瘤靶向药物的开发也早在10年之前就开始。如果不是开发遇阻，首个PARP抑制剂早就进入药店。而且默克的MK-4827后来又转让给Tesaro(更名niraparib)。虽然默克雪兰诺和默克相对独立，但在今天高质量/高药价的支付环境下，大部分制药巨头都相继离开me-too类的产品开发，默克雪兰诺竟然顶风而上毕竟让人迷惑。当然，目前PARP抑制剂开发的“一步三摇”有利于百济神州/默克雪兰诺迎头赶上，但百济神州的其它在研线BRAF、BTK、和PD-1抑制剂等都已经有了同类上市产品，很难在西方医药市场赢得重要的销售份额。