质量风险管理的理念及方式方法在制药行业的应用已经越来越广泛，自动化设备、计算机化系统在制药行业的使用也越来越普及——本文根据质量风险管理的理念，分门别类的提出了一些识别和评估高风险设备（系统）的方法，包括商业关键性评估、GMP关联性评估、电子记录关联性评估、互联网的关联性评估等。通过这些评估方法可以有效的评估出高风险的设备（系统），从而针对高风险设备（系统）制定相应的控制或降低风险的措施。
文/张飘艳，王亚锴，程雪清

自《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）实施以来，质量风险管理的理念及方式方法在制药行业的应用已经越来广泛，智能制造与数字化建设在制药行业也逐渐铺开，越来越多先进的自动化仪器设备以及各种各样的计算机化系统（以下统称为系统）已被制药企业所使用，在自动化、数字化技术给制药行业带来效率提升与便捷的同时也增加了一定的使用风险。根据质量风险管理的理念，对于高风险的项目，必须采取有效的控制措施以将风险降低至可接受水平，才能有效的保证药品的质量[1-5]。所以，充分的识别或评估出哪些系统是属于高风险的系统就显得尤为重要。

1制药企业风险评估的现状
自2010版GMP发布后，国内的制药企业开始了对质量风险管理的了解。质量风险管理对国内的制药企业来说还是一个新的理念，各企业的质量风险管理水平参差不齐，不能对潜在的质量风险进行科学的评估，导致一些潜在的高风险不能被充分的识别或评估出来。尤其是对于设备或系统来说，更多只是凭经验进行风险评估，缺少一些科学的评估方法。

2高风险系统的评估方法
制药企业使用的设备或系统种类繁多，包括生产设备、检验仪器、纯化水系统、净化空调系统、压缩空缺系统等，另外，还有用于流程管理的计算机化系统，例如：ERP系统、DMS系统、LIMS系统、MES系统、WMS系统等，这些设备或系统都与产品的质量息息相关。确认哪些是属于高风险的系统，需要从以下几方面进行评估。

2.1商业关键性评估
商业关键性评估主要是从该系统的商业用途方面进行评估，根据该系统在商业化活动的重要性进行评估，商业关键性评估需要回答以下两个问题：
2.1.1系统是否对产品的市场交付有直接的影响？
2.1.2系统是否对新产品的投放市场有直接的影响？
如果以上两个问题的回答结果均为“否”，该系统则被分类为“非商业关键性”系统，该系统被认为不属于高风险系统，且无需再进行后续的评估活动。如果以上两个问题有其中一个问题的结果为“是”，该系统则被分类为“商业关键性”系统，应继续进行后续步骤的评估。

2.2 GMP关联性评估
凡直接参与GMP活动的系统都存在一定的风险。GMP关联性评估主要是从该系统在参与GMP活动的程度以及其参与活动对于GMP的重要性方面进行评估，关于GMP关联性评估需要回答以下6个问题[6]：
2.2.1系统是否用于药品的生产或出厂检验？
2.2.2系统是否用于药品的制造、加工、包装、储存或发运？
2.2.3系统是否用于产生或处理将用于提交药品注册有关的数据？
2.2.4系统是否用于收集、处理、分析或存储与药物和患者安全相关的数据？
2.2.5系统是否用于产品召回时的信息发布或收集？
2.2.6系统是否用于提供证明性信息，作为证明符合药品监管当局（如NMPA、FDA、WHO或任何其他国家监管当局）的审计或检查要求？
如以上6个问题的回答结果均为“否”，该系统则被分类为“非GMP关联性”系统。如果以上6个问题有一个的结果为“是”，该系统则被分类为“GMP关联性”系统。

2.3电子记录与电子签名关联性评估
根据中国《电子签名法》以及美国联邦法规21 CFR Part11有关电子记录与电子签名的法规要求，所有GMP活动中凡用到电子记录或电子签名的地方都必须符合上述法规的要求。电子记录与电子签名关联性评估主要评估该系统的功能或通过该系统所实现的操作活动是否与电子记录或电子签名相关。
如果系统被评估为有“GMP关联性”，则需继续进行“电子记录与电子签名关联性”的评估，否则可跳过此项评估。
电子记录与电子签名关联性评估需要回答以下3个问题[7]：
2.3.1系统是否根据GMP法规要求对电子记录进行创建、修改、保存、恢复和传送？
2.3.2如果系统处理如上所述的电子记录，这些记录是否以电子形式用于支持GMP决策？
2.3.3系统是否支持将电子签名应用于GMP法规要求签名的记录？
如果2.3.1和/或2.3.2回答的结果为“是”，该系统则被分类为有“电子记录关联性”。
如果2.3.3的回答结果为“是”，该系统则被分类为有“电子记录与电子签名关联性”。

2.4互联网的关联性评估
在网络化办公环境下，会存在各种各样来自互联网的风险。互联网风险评估主要是评估该系统是否有来自互联网的风险。互联网的关联性评估需要回答以下问题：
2.4.1系统是否连接了互联网（包括公众可访问的互联网网站以及仅限患者、客户、供应商、员工或其他群体访问的受限网站）？
如果以上问题的回答为“是”，则该系统被分类为有来自“互联网的风险”。

2.5 数据完整性评估
自动化、信息化系统必须具有一定的数据安全性、准确性及可靠性，如果系统处理的数据不准确或不可靠，或系统出现崩溃不可用，都将给质量管理工作带来不同程度的风险。系统的数据可靠性评估需要回答以下问题[8]：
2.5.1如果系统处理的数据不准确或不完整，是否会对质量管理工作造成直接的影响？
如果以上问题的回答为“是”，该系统即被分类为“数据可靠性”关联系统。

2.6记录管理关联性评估
一些重要的记录信息通常需要保存一定的年限，而由系统产生的记录通常也是直接保存在系统中，如果系统不能实现记录信息长期保存的功能，将会给记录管理工作造成一定的风险。记录关联性评估需要回答以下问题：
2.6.1对于存储在应用程序/设备（或系统）中的信息，是否需要考虑任何记录保留期？
如果以上问题的回答为“是”，则该系统被分类为有“记录管理关联性”。

2.7其他法规相关性评估
系统除受以上提到的一些法律法规的约束外，可能还有来自其他方面的法律法规方面的约束，例如EHS（环保、健康、安全）相关法律法规方面的约束，这些风险都必须要评估到位。其他法规相关性评估需要回答以下4个问题：
2.7.1系统是否旨在支持员工健康、安全或环境保护等过程？
2.7.2系统是否打算提供：具有法律约束力的数字签名（如合同）；或是否根据流程（如知识产权、经济事务、贸易事务的保护）对系统和/或数据有任何其他预期的法律要求？
2.7.3系统或其基础设施是否由第三方或其他附属公司管理？
2.7.4是否有其他地方法规适用于该系统？
如果其中一个问题回答为“是”，则系统应被分类为“与其他法规相关”。

3实例分析
3.1以上介绍了高风险系统的评估方法，下面就该评估方法进行举例分析。可将以上7项评估内容及其提问以表格的形式进行体现。以实验室常用的高效液相色谱仪为例进行高风险系统评估，评估结果如下（详见表1～7）：
3.2风险问题汇总
根据评估方法及评估结果，将以上7项内容的评估结果进行汇总，详见表8。

4 讨论
上述评估方法中的7个评估项目中只要有一项的评估结果是肯定的结果，该系统即被评估为高风险的系统。评估结果是肯定的结果的项目数越多，风险越高，需要采取的控制措施也就应越全面。所有被评估为高风险的系统必须采取有效的控制或降低风险的措施，以将风险降低至可接受的水平。只有风险得到了有效的控制之后，通过这些设备或系统所生产、检验、分析、放行的产品的质量才能得到有效的保证，也能确保药品生产质量管理全过程的GMP合规性。

【参考文献】
[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南.质量管理体系[M].北京：中国医药科技出版社， 2011.08:204-207.
[2] 尚海宾.浅析药品生产设备清洁风险管理[J].流程工业,2016,0(7):49-50. 
[3] 尚海宾.小容量注射剂干燥及包装生产质量风险管理[J].流程工业,2016,0(19):48-50. 
[4] 乔晓芳,杨胜亚,王志超.药品生产质量风险管理现状分析及改进措施[J].化工与医药工程,2019,40(02):53-58.
[5] World Health Organization.WHO Guideline on Quality Risk Management[EB/OL].[2010-08-01].
[6]国家药品监督管理局.药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）[EB/OL].[2011-01-17].
[7] FDA.CFR 21 Part 11,Electronic records & electronic signatures[OL].2009-04-18.
[8]黄美山，崔小娟.浅谈实验室数据完整性管理[J].中国检验检测，2017（6）：61-63.