为使药品生产过程中产生的偏差及时、有效地得到处理，保证药品质量——进一步提高药品生产偏差管理水平，降低药品质量风险，保障人民大众用药安全有效,对我国药品生产偏差管理进展进行分析，对当前存在的问题提出改进措施，为持续改进提供参考依据。方法：根据近年来在药品生产日常监管检查工作中，将偏差管理进展归纳为五大类进行统计分析。结果：本次药品生产偏差管理进展统计分析，结果表明我国药品生产，偏差管理工作距2010版GMP要求存在差距。

药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病，使疾病好转或痊愈，保障人民身体健康的特殊商品，用药安全有效是目的。2017年12月9日CFDA发布对广西大海阳光药业有限公司飞行检查通报：检查发现该公司硫酸庆大霉素原料药，因物料发放失误用于生产，发现后未及时采取纠正措施。该公司上述行为严重违反了药品管理的法律法规(物料发错发现后未按偏差处理，而采用造假手法处理)，广西壮族自治区食品药品监管局已收回该企业《药品GMP证书》，责令企业召回已销售硫酸庆大霉素片，并对该企业立案查处，追究企业责任，对违法违规责任人予以惩戒[1]。以上事件的发生告诉我们：在药品生产过程中少报、瞒报、不报偏差的做法将使药品质量存在更大风险，严重影响患者的用药安全有效，甚至出现如齐二药、欣弗、广东佰益、甲氨蝶呤等重大药害事件[2-3]。轻者影响经济效益、重者影响企业生存乃至追究法律责任。所以药品生产要严格执行GMP，要以高度的社会责任和可持续发展的观点处理偏差，正确对待药品生产过程中出现的偏差，并制定纠正预防措施不断完善质量保证体系，提高药品生产的质量，保障广大人民群众用药安全有效。现就2010版GMP自2011年3月1日施行，近6年来药品生产偏差管理进展进行分析，对遇到的问题进行分析并提出改进措施。

偏差管理背景

我国在1982年由中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范》试行稿、1998版GMP均未涉及偏差管理内容，直至2008年实施的《药品GMP现场检查评定标准》首次提出偏差管理概念，要求调查和记录偏差,偏差管理在药品生产处于初始起步阶段[4]。2010版GMP与国际接轨，首次在规范的第十章质量控制与质量保证第五节偏差处理引入偏差管理内容[5]，实施偏差管理的目的是在质量控制与质量保证的基础上发现问题以及不良趋势立即调查问题、分析原因，采取纠正预防措施，防止类似问题重复发生，降低药品质量风险，是药品生产全面质量管理的具体表现，体现了预防为主、持续改进的质量方针。

偏差管理程序

偏差分类：轻微偏差、重大偏差和严重偏差三类[6-8]。

轻微偏差：指细小的对法规或程序出现偏离的情况，经QA确认不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。

重大偏差：指可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，必须及时报告进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。

严重偏差：指可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，可能导致产品的报废或返工。必须按规定的程序进行报告和深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防措施。

偏差调查

(1)偏差调查流程如图1所示。

图1 偏差调查流程步骤示意图

(2)偏差调查程序：发现偏差部门应在24 h内口头或书面汇报方式报告偏差，质量管理部组织相关部门(质量保证部、质量控制部、生产技术部、工程设备部、生产车间等负责人及技术骨干员工)到现场调查、确定产生偏差原因，收集数据资料(如批生产记录、设备使用日志、设备仪器校验和维护保养记录、环境监测记录、通过面谈和观测过程收集的资料等)，调查并分析偏差可能产生的根本原因，如需对相关物料、中间产品、成品进行检验，应在调查过程中提出检验申请，质量保证部汇总分析后，向质量控制部下达检验项目指令。质量保证部对各部门分析调查情况和结论予以汇总分析，运用质量风险管理工具分析，确认产生偏差的根本原因。

偏差影响评估

(1)偏差评估：在识别根本原因的基础上，采用失败模式影响分析(FMEA)进行风险分析(严重性、可能性、可检测性)[9-10]，对偏差的影响范围和程度进行评估。评估对产品质量的影响(如：对直接涉及的产品质量的影响、对其他产品或批次的影响)。评估对质量体系的影响(如对验证状态的影响、对注册批准文件的影响、对客户质量协议的影响、可能涉及的所有批次产品、物料、设备、容器具等均处于待验状态。质量部经理视偏差的具体影响范围决定何时暂停和恢复GMP相关活动(生产、销售等)。对严重偏差的评估还应考虑是否对产品进行额外的检验、评估对产品有效期的影响，是否对产品进行稳定性试验考察。

(2)偏差调查：应详细记录调查过程，相关资料(如偏差调查表、检验记录等)应附于偏差调查报告。如经深入调查分析仍无法查明确切的偏差原因，则应密切关注此类偏差再次发生的可能。

偏差的纠正和纠正预防措施

对已确定的偏差原因，根据评估结论，提出具体的纠正行动(包括降级、返工、销毁、重新包装、重新贴签等)以消除偏差的影响。同时提出具体的纠正预防措施(包括修订程序文件、重新培训，改进相关的系统)以防止相同或相似的偏差发生或再次发生，应明确相关负责人和执行时限。措施均应明确相关负责人和执行时限。质量负责人应对各部门提出的纠正预防措施建议进行补充或修订、汇总、批准。相关部门应遵照已批准的纠正预防方案执行纠正行动，因客观原因不能完全符合原纠正预防方案的，应及时与质量管理部门进行沟通修改方案，重新获得质量部批准。现场QA负责密切跟踪执行状况，督促各部门限期执行。

偏差关闭

批准的纠正预防措施完成后，QA负责填写纠正预防措施报告，经质量负责人批准下发至相关部门，关闭偏差处理程序。

偏差报告时限

偏差发生部门应在偏差发生1天之内报告质量管理部;偏差发现至关闭偏差应不超过30天，特殊情况(如偏差引起的变更设备采购、工程维护等，按变更控制管理进行处理)根据具体情况完成偏差报告。

偏差编号管理

确定唯一偏差的跟踪号(例如：PC-2017-10表示2017年发生的第10个偏差。PC表示偏差、2017表示发生偏差的年份)，质量保证部负责发放偏差编号，按偏差编号将偏差报告及其附件均单独归档,以备查阅。

定期回顾和趋势分析

每年应对偏差情况进行一次总结，质量管理部进行偏差趋势分析，至少应包括：偏差事件分类;根本原因分类;硬件(系统、设备、设施、程序等);软件(生产工艺、质量标准、检验方法、操作规程等)湿件(人员管理、人员培训)等方面。以便为日后的生产计划、工艺设计、文件管理、生产设施的持续改进等提供依据。

偏差管理进展

偏差管理进展统计方法

根据近年来笔者在药品生产日常监管检查工作中发现的偏差管理进展归纳为五大类。第一类：对偏差管理程序认识有待提高。第二类：偏差管理流于形式，避重就轻，为了偏差而偏差。第三类：偏差管理概念、形式基本都有了，需要持续改进进一步完善。第四类：怕追究责任、怕罚款，尽量隐藏瞒报偏差。第五类：偏差管理有了很大的进展，各部门均能积极主动报告、处理各类偏差。统计结果如图2所示。

图2 五大类偏差管理现状所占比例（%）示意图

偏差管理进展分析结果

偏差管理进展统计结果表明有73%药品生产偏差管理距2010版GMP要求存在差距，其中药品生产日常监管检查工作中还发现：(1)偏差管理人员不足、人员能力不足是导致偏差调查过程虎头蛇尾的重要原因，难点是偏差缺少专业的技术人员去进行偏差调查根本原因分析，大部分情况找到的原因都不是真正的根本原因;(2)检察员对偏差的理解不同，对质量的影响有不同认识。风险大的偏差一般不敢体现，否则检察员认为偏差没有解决彻底，怕给自己找麻烦。以上结果均表明:偏差管理在于领导层重视，只有真正把患者安全放在第一位的时候，才能如实体现偏差、解决偏差，否则偏差管理只能浮于表面,药品生产偏差管理工作距2010版GMP标准要求、距国际接轨的目标要求，还存在较大差距，有待于进一步提高偏差管理认识、提高偏差管理水平。

偏差管理改进措施

提高偏差管理认识

药品生产应清醒的认识到不正确处理偏差(影响经济收益时对偏差少报、瞒报、不报)，将使药品质量存在更大风险，严重影响患者的用药安全有效，轻则影响经济效益、重则影响生存乃至追究法律责任。如广西某药业有限公司购进一批硫酸庆大霉素原料药，因物料发放失误用于生产，发现后未按偏差进行调查处理、并采取纠正措施，而是套用之前已检验合格的烟台某药业有限公司生产的硫酸庆大霉素原料药编制记录，被国家食品药品监督管理总局飞行检查发现，经抽样检验，该公司生产的制剂硫酸庆大霉素片不符合《中华人民共和国药典》(2015年版)标准，被食品药品监管部门立案查处，并收回了该公司的《药品GMP证书》。药企高管人员应树立高度的社会责任感，把药品质量放在首位，在管理制度上加强政治思想教育、加强《药品管理法》日常学习，从管理制度上实施人性化管理(降低罚款额度，不罚或少罚多奖励，或以劳动代替罚款。让员工人人自愿讲实话，对出现的偏差积极主动申报，而不是少报、瞒报、不报)，切实重视偏差管理工作。正确对待药品生产过程中出现的偏差，并制定纠正预防措施不断完善质量保证体系，提高药品生产的质量，保障广大人民群众用药安全有效。

建立科学的偏差管理程序

药品生产要依据2010版GMP法规要求，制定相关的偏差管理系统，指导偏差的发现、上报、调查、风险分析、正确处理及纠正预防等解决偏差的全过程。为确保偏差管理真实、有效，药品生产应同时建立完整的偏差管理软件系统，记录偏差处理全过程。

加强偏差管理培训

a.偏差管理外训

(1)第三方培训机构或行业协会

根据需求，针对偏差管理实际工作中遇到的问题、偏差处理中遇到的难点，组织专家对内部进行培训和技术指导，提升偏差处理能力和现场管理水平。

(2)药品监管部门

以监管活动中偏差管理做得较好的为案例、为榜样，组织法人、高层管理人员等进行偏差管理培训，通过之间对偏差管理的互动交流、探讨与学习，帮扶偏差管理认识和偏差管理水平。

(3)企业及企业之间

针对实际工作中遇到的某一项偏差，之间相互进行交流、探讨与学习，共同提高偏差管理认识和偏差管理水平。

b.偏差管理内训

全员加强偏差管理知识培训，应特别注重对偏差处理程序的理论知识培训与实践操作培训，使高层管理人员具有重大偏差处理能力，中层管理人员具有一般偏差处理能力，现场QA和现场管理人员具有微小偏差处理能力，从而将影响药品质量的风险控制在萌芽状态。

结语

药品质量是的生命，在药品生产质量管理活动中，不可避免地发生偏差。药品生产应高度重视偏差管理工作，正确对待出现的偏差，对发生的偏差及时调查分析、合理有效的正确处理，对偏差引起的风险进行偏差影响分析、评估规避风险,制定切实可行的纠正预防措施,积极主动修改相关文件、管理规程及操作规程等，防止类似偏差的重复出现。

从药品生产偏差管理日常监管检查统计分析结果来看，药品生产偏差管理工作有了很大的进展，能积极主动报告、处理各类偏差的占8%，药品生产偏差管理工作会持续改进的占19%;通过查阅文献了解到偏差管理已逐渐运用到药品生产质量管理活动中[11-16]。

以上信息让我们看到了偏差管理工作积极向上可喜的一面，偏差管理工作在药品生产质量管理中得到了高度重视和正确运用,偏差管理符合2010版GMP要求。

随着我国药品监管常态化和药品生产自身的持续改进措施，必将促使药品生产偏差管理工作得到重视、偏差管理得到正确应用和偏差管理水平得到提高，逐步缩小我国药品生产偏差管理距2010版GMP法规标准要求的差距，加快我国药品生产与国际标准接轨。

【参考文献】

[1]国家食品药品监督管理总局.药品飞行检查.[EB/OL]飞行检查通报，2017-12-29;

[2]陈晓莉.从齐二药、欣弗等药害事件分析药品生产和监管环节存在的问题[J].中国药事2008年第22卷第十期：871-873;

[3]高志峰，姚蕾.浅谈药害事件发生的原因与防范[J].药物评价2012年第9卷第17期：42-44;

[4] 国家食品药品监督管理局.药品GMP现场检查评定标准[S].2007.10.24;

[5]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订)[S].北京:人民卫生出版社, 2011-03;

[6]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南质量管理体系[M]，北京：中国医药科技出版社，2011.8：145-156;

[7]闫晓前.药品生产过程中偏差的分类研究.中国药房[J]，2015年第19期：2601-2604;

[8]陈妍纯.药品生产过程偏差处理程序.中国现代药物应用[J]，2013年第7期：138-140;

[9]李钧，李志宁等.药品质量风险管理[M]，北京：中国医药科技出版社，2011.8：130-133;

[10]何国强，陈跃武.马义岭等.制药工艺验证实施手册[M]，北京：化学工业出版社，2012.9：40-55;

[11]廖秀凤.对药品生产偏差管理的思考.轻工科技[J]，2013年第4期：135-137;

[12]闫晓前.浅谈固体制剂生产偏差的管理.海峡药学[J]，2015年第27卷第3期：242-243;

[13]龚文丽，唐兰，陈丽娜等.浅析药品生产打好偏差管理基础的重要性.医药[J]，2016年第11月02卷：00119;

[14]安宁.浅析药品生产的偏差管理和控制.机电信息中国制药制备[J]，2016年第26期：4-6;

[15]周文艳.浅谈药品生产过程的偏差管理.医药卫生(文摘版)[J]，2017年06月01卷：00254;

[16]张凤，李宁，马冉等.浅谈药品生产过程的偏差管理.化工管理[J]，2017年第11期：181。