无菌药品的生产是要求最严格、风险最大的制药生产——新版GMP对无菌生产的要求变化最大，标准起点高，从而对药品生产控制和产量质量有更好的保证。中国制药企业正面临着新一轮无菌控制水平提升的挑战,因此无菌药品生产的风险管理将尤为重要。

无菌药品的生产是要求最严格、风险最大的制药生产，新版GMP对无菌生产的要求变化最大，标准起点高，从而对药品生产控制和产量质量有更好的保证。新一轮无菌控制水平提升的挑战为如何正确理解“质量源于设计”的理念，按照法规要求合理地设计生产工艺，优化生产过程控制，顺利实现新版GMP的认证要求，从细节入手，切实提高药品生产质量管理水平至关重要。

完整的风险管理程序包括风险评估、风险控制与风险的沟通与审核等组成部分，基础是风险评估。在风险评估阶段，风险识别(危险辨识)又是最重要的。风险识别就是要找出风险。通过风险调查和分析，查找出药品生产各个环节的风险源(隐患)，并找出风险源向风险事故转化的条件。

基于药品生产质量管理五大要素，建立风险识别体系，开展风险识别工作，不失为做好药品生产质量风险管理的有效途径。可以根据不同要素及相关项目特点，选择适当的风险管理工具开展识别活动，并在风险识别的基础上，展开风险管理流程。

人员

数量是否满足需要?无论是各部门管理人员，还是一线操作人员，其数量配备是否能够保证运行需要?企业应根据其品种、规模、产能等具体情况，设定岗位，并且在确定岗位职责的基础上，确定每个岗位所需人员数量。职责交叉过多、岗位工作量过大等，均是重要风险隐患。

资质是否符合要求?企业负责人、生产管理负责人及质量管理负责人、质量受权人的学历、经历及其工作经验，均是必不可少的“硬件配置”。硬件达不到要求，风险也就在那里摆着了!其他相关岗位人员，同样需要有“硬件”的资质要求的，比如QC人员、公用系统管理人员等，不具备相应资质，是很难履行职责的。

职责是否明确?每个岗位人员，均应明确其职责与责任。关键岗位人员的职责也是“刚性”的，不可以兼职的岗位，就必须独立履职。岗位员工对自己的职责应该是“烂熟于心”。如果一个企业的员工，对自身的职责都搞不清楚、不知道自己负责的工作内容，这就是重要风险点。职责不清晰，会直接导致工作落实不到位，无法建立责任体系。

培训是否到位?明确职责是为了解决“干什么”的问题，强化培训则是努力解决“怎么干”的问题。业务培训不能够大呼隆，不能够泛泛而谈，不能够走形式。一次针对性的培训，其效果可能超过十次大呼隆的听课。在什么岗位上，就必须熟悉和掌握履行岗位职责所需要的知识。目前，许多企业的培训效果欠佳，关键是岗位培训不到位。要求一名一线操作工背诵那么多的法律法规有意义吗?岗位SOP才是他们必须熟练掌握的。风险识别过程中，可以到现场测试员工对SOP的掌握程度。

操作是否规范?理论培训的效果可以通过书面测试、口头测试进行检测，但真正落到实处还是必须体现在规范操作方面。因此，在对人员要素进行风险识别过程中，应随机抽查员工进行现场操作演示。对照相关规程，检测符合性。倘若被抽到的员工，无法按照规定程序(规程)完成操作，应列为重要风险，必须采取控制措施。

卫生是否合规?药品生产企业的员工卫生问题，也是一个“刚性习惯”养成问题。人是第一大污染源，必须时时处处采取切实有效的措施加以控制。是否所有人员都接受了卫生方面的培训，尤其是洁净区工作人员的污染防控知识是培训到位是一个重要议题。着装管理总是不少企业的薄弱环节，GMP检查人员总是能够在一些的着装环节发现缺陷。

设备

配备是否满足需要?无论是生产设备，还是实验室设备，乃至于仓储设施、计量设备等，凡是生产与质量管理需要的，都必须按规定配备。有的设备可以共用，但大多数设备是不应该出现借用、挪用现象的，特别是某些设备存在使用环境方面的要求，还有些设备在安装确认以及相关校准后，不宜随便移动。

确认是否完成?已经投入使用的设备、设施是否按照规定要求完成确认?检查、核实相关确认文件，若存在确认活动未完成或不符合预期要求，设备即投入使用，属于重要风险点。对关键性生产设备、设施的确认状态应在进行产品质量回顾分析过程中予以审核，应明确是否需要再确认。当趋势出现渐进性变化时，是否进行了风险评估并采取相应措施。对运输有特殊要求的物料与产品，运输设施确认情况，包括温度、湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、产品对环境因素的敏感性、关键环境条件进行连续监控等。

清洁验证完成情况。是否根据所涉及的物料，合理确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准?可接受标准是否考虑工艺设备链多个设备潜在的累积效应?是否进行了连续3次以上的清洁验证?采用自动化清洁方法时，是否对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证;使用人工清洁程序时，是否对影响清洁效果的各种因素进行评估?清洁验证过程中，是否对潜在的微生物污染进行评价?对生产无菌药品，必要时，应评价细菌内毒素污染。是否考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响?对阶段性生产的，是否将阶段性生产的最长时间和最大批次数量作为清洁验证的评价依据?采用最差条件产品进行清洁验证时，其产品的选择依据?

维护与维修。是否制定预防性维护计划和操作规程?维护与维修的记录情况。经改造或重大维修的设备，是否进行了再确认?维护或维修后的清洁情况以及维护、维修过程是否对产品质量安全造成影响?

操作规程制定情况。主要生产设备和检验设备是否均制定了相应的操作规程?是否根据清洁验证情况制定生产设备清洁规程?操作规程与相关批生产记录、清场记录的符合性审核。2.6 使用日志的制定与记录情况。与药品生产、检验相关的设备和仪器是否均按要求建立了使用日志?是否通过制定规程确认使用日志的配置范围?是否根据设备和仪器的类别特点，合理设计设备和仪器使用日志的格式?是否规范管理日志包括日志修订、分发、存档，均必须与其他生产管理文件同等要求。是否规范填写日志?设备和仪器使用日志填写不规范就难以达到预期目的。操作人员对设备和仪器使用日志中需要填写的栏目内容均应认真记录，内容阙如的，划掉空格。对相关术语应予以统一。记录内容不应产生歧义。应及时记录，并有操作与复核人员签字。

仪表与计量器具的校准情况。是否制定校准计划并按计划实施?各项校准记录保存情况。校准有效期标识是否清晰，并在有效期内?计量标准器具是否符合规定?衡器定期检查(校准)情况。校准的仪表、衡器的量程范围与实际使用范围的符合性、可用性。

水系统管理情况。制药用水是否符合预定用途?依据药典标准对制药用水的定期检测情况(包括原水及纯化水、注射用水等)。检测的周期、频率、取样点是否符合要求?是否与验证时确定的一致?制水车间现场监测的指标、项目、方法等是否符合规范?记录是否真实、完整、及时(现场操作考核)?防止微生物污染与滋生的措施是否得当并得到落实?包括水系统的设计、安装和维护情况(如管道的设计与安装是否避免死角、盲管，主管道的波度设计);储罐与管道材质的选择情况;循环或保温循环情况;设备与管道消毒情况。

物料

质量标准制定情况。所有与药品生产情况的物料(包括原辅料、包装材料、产品等)是否均制定了符合规范的质量标准(包括标准的具体项目、内容、与注册标准的符合性等)?质量标准的审核、批准、复制、替换或撤销等，是否符合文件管理要求?

供应商管理情况。是否根据对药品质量及安全性影响程度，将物料分类并确定主要物料?对主要物料供应商现场审计情况。供应商评估、审计与批准操作规程制定与实施情况。与供应商签订的“质量保证协议书”是否内容全面、责任明确、合法有效?供应商档案内容收集是否全面?是否存在关键性资质材料的短缺情况?资质材料是否做到及时更新、补充相关内容?是否对供应商开展定期质量回顾分析?供应商变更是否规范要求?

购进与验收情况。是否存在从未经审计确认的合格供应商处采购物料?采购时索取的证件、资料(如厂家检验报告、口岸所检验报告、发票等)是否齐全、合规?物料接受进库过程的初验情况(是否核对合格供应商名单?包装密封性与完整性检查情况及入库记录，制定入库批号并通知QA取样等)。所有物料是否均赋予唯一性代码?

储存是否做到分类、按规定条件、规定期限储存?基础养护情况(“五防”措施落实情况;中药材养护情况等)。查看库区平面布置图(含功能区划分、温湿度控制系统、昆虫与动物控制布局、人流与物流等)是否合理?管理是否到位?温湿度确认情况。

标签标识管理情况。标识物设计与印制是否符合相关规定?是否储存于专库?各类物料以及处于不同生产阶段的物料是否均黏贴符合规定的标签(标签内容与格式符合规范)?物料状态标识是否符合要求?货位卡是否能够发挥了溯源功能?投入使用的原辅料是否均有本企业检验合格的标识?

检验管理情况。取样是否符合规范要求(包括方法、环境、器具、容器、取样量、标签等)?检查产品的留样情况(包括物料与产品是否均按规定进行了留样?留样观察、使用情况及留样登记等)。持续稳定性考察批次、检验频次、检验结果的评价与处置等是否符合规范?检验记录(数据)的完整性、真实性等(调阅原始数据)。检验方法的验证与检验仪器的确认情况。委托检验是否符合规定?

放行与使用情况。物料与产品的放行程序是否合规?配料与复核是否是否做到最大程度的避免混淆、差错及污染、交叉污染?重新加工、返工与回收规程的制定与实施情况。产品放行的程序。质量受权人的审核是否落实到位?

工艺

工艺验证情况。工艺验证方案内容是否完整(是否包含了相关要素)?生产工艺参数设计合理性认定情况。最终产品质量的考察情况。无菌生产工艺验证模拟灌装试验数量与批量的匹配及污染调查情况。再验证与回顾性验证情况。验证结论与注册工艺的符合性确认。

工艺规程制定情况。是否以注册批准的工艺与前验证结果为依据，制定与确认每个产品的工艺规程?工艺规程内容的完整性(包括关键设备的准备、关键生产步骤与工艺参数说明、生产操作要求、待包装产品的贮存要求等)如何?

相关操作规程制定与执行情况。包括产品批次划分、编制药品批号与确定生产日期、产品包装、偏差处理、变更控制等方面的规程。

生产过程中防止混淆、污染与交叉污染措施落实是否到位?比如同一操作间是否存在不同品种或规格药品的生产操作?是否定期检查和评估防止污染与交叉污染措施的适用性、有效性?包装操作避免混淆与防止污染措施落实情况等。

偏差处理情况。对偏差调查是否评估对产品质量的潜在影响?重大偏差调查处理情况(包括涉及产品的处置、纠正措施与预防措施等)。偏差的记录与报告情况等。

变更控制情况。是否存在需经药监部门批准的变更未经批准已经实施?对可能影响产品质量的变更是否均进行了相关评估?是否存在需经确认、验证的变更未行确认或验证?有关主要变更实施后，对产品质量的评估与考察情况。相关文件的修订情况。

批记录的审查。审核原版空白批记录与现行批准的工艺规程的一致性。关键工艺参数是否在批记录中得到体现?批记录及相关文件的受控情况。各项记录内容的及时性、完整性、溯源性、关联性是否符合规范要求?

产品质量回顾分析完成情况。是否按规范要求完成了产品年度质量回顾分析?对回顾分析结果的评估及对评估结果所采取的应对措施(如纠正与预防措施、再确认、再验证等)。

环境

厂址选择与厂区环境。周边环境(包括周围环境、周边企业是否对本企业产品质量造成不利影响?是否做到道路硬化、空地绿化、不见裸土、扬尘?厂区人流、物流是否合理?厂房布局是否有利于避免污染与交叉污染?

生产特殊性质药品厂房及设施、设备的布局、内外环境是否进行评估论证?特殊性质药品包括高致敏性药品、高活性化学药品、高毒性药品、β-内酰胺结构类药品、部分生物制品、性激素类避孕药品等。

功能间设置与空间是否满足需要?包括生产区、仓储区质控实验室等必须设置的功能间是否齐全?各功能间空间是否满足需要?是否存在不适当的功能间混用及空间逼仄现象?洁净区设计与布局是否合理?洁净区洁净级别划分是否合理?是否存在将应在洁净区的生产操作安排在非洁净区的情形?洁净区的人流、物流设计是否合理?不同洁净级别功能间之间的气闸、联锁等设计是否满足要求?

洁净区管理是否符合要求?温湿度与是否与生产工艺相适应?安装压差计的部位选择以及压差监控情况。是否按照规范要求对悬浮粒子和微生物限度开展监测工作?是否存在应监控压差的部位未安装压差计的情形?是否存在压差示值异常未发现或及时处置情况?洁净区内表面维护情况。是否存在天棚开裂跑风漏气、墙壁与地面坑凹不平聚尘集灰现象?

净化空调管理情况。温湿度监控情况，是否存在超标现象?初效、中效过滤器管理情况，包括初阻力与终阻力(更换或对过滤器处理)标示、记录情况，有无压差异常现象?系统消毒情况(包括消毒效果的验证、消毒记录等)。净化空调运行维护情况。

其它环境合规情况。相关车间防尘、捕尘设施设置与运行情况如何?厂房防止昆虫、老鼠设施安装与运行情况。仓储、实验室等区域的温湿度控制情况。噪声是否超标、照度是否满足生产需要?厂区布局、建筑物及功能间标识、编号是否醒目?

药品生产企业要做好风险管理体系的建设，以扫清目前企业风险管理工作中存在的误区和盲区，明确风险防控工作的重点和方向。特别是采取牵一发而动全身的策略，抓住药品质量风险管理的关键环节，以着力推进趋势分析与评估预警工作为切入点，带动药品生产企业持续完善风险管理体系，建立健全放行系统。

本文作者系百济神州生物制药公司项目总监。