经典生物发酵的工艺流程

1.培养基或营养液配制工艺。首先将配料罐及其工艺管路进行清洗和灭菌，然后向罐内加入培养基的各种原料和溶媒，并启动搅拌和温度控制回路来加速营养物质的溶解，待培养基配制完成后将培养基转移到已经准备好的培养罐中。

2.发酵工艺。该阶段是决定整个发酵生产过程成败的关键，也是整个生产工艺中最复杂最易受到污染的阶段。所以在生产前要将发酵罐及其工艺管路进行清洗和灭菌(空消)，在罐内加入培养基后再进行灭菌(实消)，在灭菌结束的同时要启动罐压力、温度、溶氧的控制，以确保罐内的无菌性。当罐子的各项参数达到要求后进行接种培养，并在培养的不同阶段补加不同的营养物质，以保证生物发酵的正常进行。在培养过程中温度、溶氧、pH的控制是重中之重，它们不仅会影响发酵的效率，而且有时候还决定着菌体产物的合成方向(比如金色链丝菌在30℃时合成金霉素，超过35℃时，只产生四环素)。当培养到一定阶段后，需将种子转移到下一级发酵罐中继续培养，该过程中菌种容易发生染菌，所以在移种之前需要对整条移种管路进行彻底的灭菌，并避免移种管路有死角。

3.分离提取工艺。分离提取的工艺主要有离心分离、浓缩、层析、过滤等。其中层析的控制工艺比较复杂，有清洗、上样、洗脱、再生等控制，图1为典型生物发酵的工艺流程图。

系统构建

控制系统采用艾默生的DELTAV控制系统，图2是系统架构图。2台历史服务器保证数据完整，1台主工程师站，3台工程师站(组态和下装)，11台操作员站。控制网络采用点对点的通讯，传输速率和稳定性非常高，同时系统兼容各种通讯协议，可实现第三方设备的通讯需求。阀岛采用asco的可编程总线式阀岛，自带故障检测功能，具有安装、维修简单的特点。现场仪表有单\双回路温度变送器、压力变送器、无线雷达液位计、双法兰压差液位计、单法兰液位计、pH、溶氧、气动隔膜阀、气动角座阀、气动隔膜调节阀、质量流量计、电磁流量计、涡街流量计、压差流量计。总共约14 000个监测点。

AMS智能设备管理系统是指利用AMS 智能设备管理系统，管理人员可对现场设备进行配置，并对变送器的量程进行调节，维护人员可查看单个设备的状况，并对设备进行深入分析。根据这些信息，您可以对设备进行预维护工作，从而在问题发生之前消除隐患，可就地对一些现场设备进行组态，从而降低维护费用。在很多情况下，通过DELTAV和AMS系统生产商可以缩短超过30 %的安装和调试时间。同时AMS设备管理软件会自动记录所发生的修改，及与此修改有关的一系列数据，如修改人员的资料等。

程序功能

1.CIP功能。操作员只需选择清洗配方和待清洗目标，DCS系统会将CIP清洗信号发送给CIP 站，CIP 站启动， 同时DCS系统打开清洗目标的阀门开始冲洗。在整个过程中DCS系统始终监测CIP 站的运行状态、报警信息、停机信号等，并做出相应的判断和处理。

2.SIP灭菌(空消)。系统可以根据操作员指令实现一键式灭菌操作，也可以对某一个工序单独灭菌。灭菌过程中，DCS系统根据各个冷点位置安装的温度sensor输出的信号，自动计时，并在灭菌过程中实时记录温度参数形成温度曲线，达到设定时间或F0值后关闭纯蒸汽阀门，通入洁净干燥压缩空气，快速降温的同时也保证了灭菌后系统内的干燥。

3.自动补料。生产前设置好工艺配方，在生产过程中程序会根据生产配方自动选择物料转移路径，并且根据配方要求和在线仪表的反馈信号自动补料，，当达到设定之后程序自动停止。

4.SIP灭菌(实消)。操作员设定好所有参数后，只需点击启动按钮，程序会自动进行灭菌的升温(为避免升温过程中产生剧烈的震动，我们采用分段升温的办法，将温度逐步升到所需的温度)、保温(保证温度最低点的温度在118度以上并保持30分钟)、降温等过程。灭菌程序结束后发酵罐会自动进入发酵准备状态，确保罐子的无菌性，等待接种。

5.发酵培养。主要有温度控制、压力控制、溶氧控制、pH控制。培养是发酵生产中最关键的控制阶段，控制的好坏直接决定产品的质量和产量，影响用户的生产计划和生产效益。温度控制：我们拥有多种温度的控制方案，1、模糊控制方案(将人控制温度的经验转换成计算机的控制语言来实现对温度的控制);2、分段控制温度(根据温度偏差范围的不同，采用不同的控制手段);3、串级控制温度(同时对罐内温度和夹套温度进行控制)。上述的温度控制方案我们都能够将温度误差控制在±0.2℃之内。

6.移种。操作员选好移种罐和受种罐并设定好各种参数，点击启动按钮，程序会自动选择路径进行清洗和灭菌，并自动进行移种，全自动化的操作避免了人的失误(灭菌路径选择错误、灭菌参数错误等)，确保了移种过程的无菌化和准确性，大大提高了生产的效率。

7.应急系统。主要有停压缩空气应急系统和停仪表空气应急系统。由于每个车间都有几十个发酵罐，当出现紧急情况时(如空气系统故障，空气压力消失)，操作员需得到紧急信息、制定解决方案、采取解决措施，当操作员完成所有的动作时罐内的压力已经泄空，菌种可能已经染菌而作废，造成比较大的损失。而应急系统就是将操作员发现故障、解决故障的方案利用DCS来实现，DCS系统在检测到故障信号后会立即执行应急操作，大大缩短反应时间，确保每一个生产环节在非常短的时间内都能进入安全状态，当故障解决后，应急系统会自动恢复正常生产。

总结

医药工业在现代工业领域中占据非常重要的作用，所以被誉为“朝阳工业”。与传统制药工艺相比，生物制药有着安全性高、药效显著、起效迅速、多效性等诸多优势，并且能治疗一些机制复杂、化学药无法治疗的疾病，所以许多国家和药企都将生物制药作为优先发展的战略性产业。同时生物制药中的发酵过程显得尤为重要，生物发酵项目应用全自动化的设计后，不仅提高了车间的生产效率，而且保证了产品的高质量，文中描述到的系统具有电子签名、审计追踪记录等功能，符合GMP、FDA 的认证要求，同时为质量管理提供了方便有效的工具。