蒋博士：今天我介绍的话题跟工业4.0相关，主要想说明的问题包括：一，工业4.0到底是什么；二，制药行业的工业4.0到底什么样；三，我们根据中国制药行业的现状，怎样逐步实现制药行业的工业4.0。

蒋博士：首先我们需要分别清楚工业1.0、2.0、3.0、4.0的标志分别是什么？1.0可能仅仅是纯手工时代的阶段，2.0代表着局部的由机器和自动化来实现的制造过程，3.0代表整个工厂可以相对连续且自动化的生产及运行，而4.0则意味着不仅工厂要达到高度自动化，还要跟物联网系统相连接。也就是说4.0不仅仅要建立在自动化基础上，还要建立在信息化的基础上。传统工业是工厂生产什么，员工去销售什么，但4.0的一个核心改变是用户买什么，我们造什么。也就是说，需要把灵活响应市场需求的成本降到最低。再有就是生产的连续性，这对我们制药行业来说可能是一个非常大的挑战。

蒋博士：制药行业和其他工业有很多不同之处，根据其一些独特的工艺特点，往往介于离散工艺和连续工艺之间。举例来说，制剂领域可能相对离散度比较高，而原料药生产和生物制药领域则连续度比较高。但是不管这些不同领域的连续或离散程度如何，制药行业最大的特点是所有的产品都是有批次的，并按照批次来生产。

此外，制药行业还存在一个很大的不同之处，也就是合规。制药企业生存的一个基本前提条件，是有很多不同的记录，中间环节需要很多确认，比如QA和生产部门之间的交互、确认及放行。这些特点是其他行业所不具备的。尽管我们的工艺和法规有这么多特点，但作为一家企业，赚钱是其存在的目的之一，所以制药行业对灵活性也是有需求的。所以，我们既要合规，又要灵活性，这就为制药行业的工业4.0提出了要求。

蒋博士：这一张图片是对现有的制药行业制造业务进行了解读。作为一个制造企业，不管是通过ERP系统还是人工操作，其财务、销售都需要进行预测，然后将这个预测分解到制造过程当中，包括期间所需的人、物料、机器、设备等等这些元素。在利用这些元素组织生产的过程中，会涉及到一些机器设备，包括很多像探测器、仪表，甚至QC实验室中使用的离线的、检验的装置。

通过这张图可以看出，企业可以分为5个层级，第零层包括设备的罐体、管道、公用装置以及一些QC部门使用的装置。第一层是指传感器及执行机构。在拥有这些传感器和执行机构的基础上，企业还需要有一个神经系统，这就是图中的第二层——自动控制系统，当然这个系统根据工艺的不同，其方案和策略也不尽相同，比如制剂领域目前以单机设备上的PLC系统为主，将来也许还会增加批处理系统，而单抗或原料药等相对连续性比较高的领域，则可能只需要一套集散控制系统DCS，将各个设备的控制和全厂的协调都联结起来就可以了。

企业的最上层，也就是第四层，即是所谓的ERP系统，这个是专门面向财务、销售和采购等企业资源的。

但是在第三层往往面临着一些问题，即预测和实际生产过程是脱节的，目前很多企业还停留在通过人工方式协调两个环节。那么现在有一个新的趋势，就是在第三层出现了一个叫做MES的制造执行系统，它可以把ERP系统预测的面向财务、商务的一些资源分解成生产环节可以执行的具体资源。比如说哪个批次生产什么样的产品、需要什么样的原料、什么样的人，之后，MES系统再将在执行过程中什么人进行了什么操作，有什么控制条件，QA和生产之间怎么交互确认等信息反馈到ERP系统。

所以说，整个行业在升级过程中，除了需要比较好的自动化程度，也需要一套成熟的MES系统。当这整个5个层级全部打通之后，制药行业的工业4.0便可能成为现实。

蒋博士：这张图其实是一个制药行业典型的例子，可以看出，其实所有的制造业务可以被整合成一个大配方。当设备自动完成了一些操作之后，需要检测其是否可以进行下一步操作，而整个自动化生产过程和其他部门交互、确认和放行的过程都是需要有记录的，需要具体到是什么人什么时候进行了哪些操作等。

蒋博士：这张图是经过我与德国教授探讨，并结合ISA95国际工业标准组织发布的指南而后提出的制药工业4.0的技术架构。在这张图上可以很清晰地看到整个工厂可以分为5层，最下面是第零层。而不管根据不同工艺采用哪种组合方式，在工业4.0的概念里，还需要一个批处理系统，或者叫批量控制系统。如果说利用这个批处理系统把全厂的设备很好地协调起来，可以说这个工厂已经达到了工业3.0的水平。批处理系统的功能包括很多，如配方管理，设备的生产报表、数据采集和实时监控、智能仪表管理、关键设备健康管理、历史数据及智能报警管理等。

图中的第三层就是实现所谓工业4.0非常核心的技术基础，也就是MES制造执行系统，它也拥有很多功能，企业可以逐步地、分模块地增加，首先可以选取那些投资小，效果明显的模块，比如物料管理、工单管理、设备管理等。

这张图简单总结了工业4.0在制药行业的技术架构，当然企业需要根据各自工艺的不同，选择适合的组合方式。

蒋博士：这一页开始进入到实现制药行业工业4.0的核心技术手段，也就是之前提到过的，除了要以批处理系统主要基础，还需要通过MES系统将自动化设备以外的资源协调起来。

蒋博士：这一张图片主要想说明为什么3.0阶段需要工厂级的批处理系统。首先，批处理系统必须符合S88的国际标准，也就是说这个系统必须具有逐级模块化的结构。这个系统除了具有如PLC的控制功能之外，还具有设备之间协调和调度的功能。

批处理系统在实现智能生产方面有很多效益。比如在多功能原料药生产领域，目前已经实现了产品按照批次生产，而设备几乎处于连续运营状态，这完全就是依靠批处理系统的强大协调功能。另外，所谓的智能制造，还需要有一定的预测性维护，比如对仪表的健康管理，这是通过一个叫AMS资产管理的组件来实现的，这样我们整个底层数据的可靠性便得到了大大提升。另外，Batch Analytics批量分析功能可以自动帮助用户在中试或研发阶段建立数学模型，找出对工艺或产品质量影响最大的一些因素和他们之间的相互关系，也就是可以帮助用户优化工艺，甚至可以对批次质量进行预测。国外目前利用这种分析功能已经做到了工艺放行，而不是过去的检验放行。这些例子都说明了通过批处理系统可以极大提升生产连续性和生产灵活性。

为什么批处理系统可以支持多功能原料药里面单品种多路径，或多品种共线生产的模式？这还是跟S88这个国际标准相关的，因为在系统搭建的时候，从底层就是逐级搭建，把整个工厂的物理模型和计算机模型做对应，并运用基于“类”的方法，只要在做工艺验证时是基于“类”的验证，那么这种灵活的路径，就是合规可接受的。

当然在合规性方面批处理系统也有一些优势。比如，如果用户选择了完全模块化系统，那么系统本身的验证会变得非常简单，根据GAMP5对于风险等级的分类，可能只有3或者4，而如果利用源代码编程的系统，它的风险等级会达到5，验证就会非常难做。

此外，批处理系统在变更方面也是非常方便的，甚至不需要学自动化专业的人员就可以实现。这就保证了工厂中工艺人员可以更加专注于工艺和质量。

工厂级的批处理系统的扩展性一般来说很好，但如果是针对局部的一些小型控制系统，扩展则需要花费较大的代价。

最后，批处理系统的一个重要使命就是要连接到MES系统，PLC虽然也可以实现，但因其数量多，如果分别连接到MES系统，其代价和成本都会非常高。而批处理系统连接MES则只需要一个接口，成本相对来说就会非常低。

蒋博士：工厂通过批处理系统可以达到工业3.0水平，但由于生产没有和商业系统，比如ERP系统连接起来，因此还无法达到4.0的高度，这时MES就成为了必要的系统。这一张图片简单总结了MES系统的功能。

其中的偏差管理功能，系统会在符合工艺规则、放行规则的前提下，逐步建立一个偏差库，这个数据库会告诉我们应该如何处理，系统是可以很智能地帮助进行设定的。所以MES的偏差管理并不是去隐瞒偏差，而是让偏差更容易地被追溯到和被处理，从而减少损失。

说到电子批记录功能，美国FDA将要在2017年全面实施电子化提交门槛，也就是希望企业的数据尽可能是来自于系统自动生成的，而不是经过人工干预的。中国的CFDA也将跟随这样一种指导性意见，但目前由于基础相对来说比较低，所以还需要经过一定的时间才能实现，所以说目前并不是强制性的。但是，企业通过这项功能而生成的数据更加容易赢得各个国家监管当局的信任。

蒋博士：这张图是通过一个局部的例子来使大家对MES有一些感性认识。通过这个局部的例子说明MES系统是怎样实现人、机、料、法、环的确认并生成电子批记录这样一个过程。过程中省去了很复杂的人工检查填写纸质报告的工作，经过很多次的测算，用系统取代人工来称量物料，不仅可以全面防错，而且可以使工作效率提高4倍，同时也节省了一定的人工成本。

蒋博士：这张图片总结了MES系统可以带来的效益，这是国际工业组织针对制药行业里比较主流的一系列MES产品统计出来的数据，前提是企业使用了比较完整的MES，包括所有的功能模块。可以看出效益还是非常明显的。

蒋博士：这张图片阐述了在对系统进行架构时的具体要求。建议使用高度模块化的系统，模块化系统就像搭积木，需要更专注于工艺和质量，而不是花很大精力去变成自动化的专家。

目前国内也有一些厂商在开发MES系统，这个形势很好，但也提醒这些厂商在开发的过程中，尽可能要把它做成逐级模块化的系统，因为这是制药行业的特殊要求，模块化系统可以避免验证和变更的复杂性。

蒋博士：最后，通过几个实例来进行说明。

在制剂行业，目前在国内有一个示范型企业，当然目前也还处于执行过程当中，如果这个项目能够最终无缝上线的话，这可以说是逐步地在实现对相对离散的制剂进行连续化生产，这是一个非常大的挑战，如果成功，在制药行业会成为一个非常经典的工业4.0案例。这家企业在工厂内也运用了MES系统，并且是跟ERP相连的，这也就是说把生产和ERP商业环节完全打通了。

第二个案例是美国的生产单抗的企业。单抗生产线最早都是在每个设备里运用一个单独的小型控制系统，而现在的趋势是将绝大多数的小型控制系统去掉，取而代之的是一套带批处理功能的DCS系统，把整个工艺协调起来，同时实现对这些设备的内部控制。当然，美国的这家企业也运用了MES系统，完整地将商务与生产无缝连接。

第三个案例是多功能原料药。对于这种类型的生产线，一个工厂或车间级的，带批处理功能的控制系统是必不可少的。在这个基础上，这个多功能原料药工厂也上线了完整的MES系统，实现了无纸化生产。

孙总：蒋博士今天让我们学到了很多关于工业4.0的知识，首先是对概念的讲解，以及从1.0到4.0是如何演变而来的。接下来又谈到制药行业的一些特点，包括与石化、汽车、电子等行业的区别，以及制药行业的系统结构应该是由哪几个层级构成的。另外，也提到了4.0在制药行业的实际架构，同时提出了基于“类”的BATCH系统，为什么是可验证的，且可持续的。其中也谈到了很多细节，包括智能仪表、连续生产、工艺放行、基于GMP的质量管理等。另外也用一个称量的例子说明了怎样把人机料法环结合在一起，怎样节约人工、降低成本等问题。最后还提到了对于整个系统的要求，并用一些实际案例进行了举证。

提问：批处理系统是否为MES中的一个组件？

蒋博士：不是的。首先，批处理系统可以理解为系统中的第2层或者第2.5层，每一个批次都有其ID，所以设备可能是连续运行的，但是产品是有批次划分的。

提问：有关批次划分的问题，比如压片，第一批结束后，设备是否需要清洁，进行第二批生产之前还需要哪些操作，怎么保证合规性？

蒋博士：关于净化，我之前的幻灯片中只提到了一小部分。在压片机生产完成一个批次后，仍然需要按照之前的SOP进行清洁，只不过我们把这样一种设备状态的转换放到MES的大配方之中。也就是说自动化系统只负责生产过程当中的内部控制，至于设备目前是在CIP、SIP、维修、校验、使用还是空闲中，只是把这些作为一种设备状态来进行管理的。

提问：偏差的智能管理是基于什么原理？

蒋博士：对于偏差的智能管理，实现上可以分为几个层次。第一个是对偏差的探测，如果能够实现连续监测，那么可能有些偏差就可以被系统探测到，这在以前是无法实现的；第二个是风险评估，这是需要QA部门来一同完成的，有一些小的偏差，可以采用例外放行的方式，这样可以大大减少生产被阻碍情况的发生。

提问：企业里老旧设备如何解决MES与PLC接口的问题？

蒋博士：目前PLC系统与批处理系统或SCADA系统连接，主要还是通过一些国际通用的协议。对于不具有这种协议的老旧设备来说，也可以通过硬接线的方式来做。

提问：对于计划采用MES的新项目，在设备采购时的计算机系统或者设备程序上应该做哪些特殊要求？

蒋博士：要考虑这些设备中的PLC系统是不是可以开放接口，以及能够将数据上传到上层系统。这就需要项目工程师做一些调研工作。我们过去的经验是，主自动化供应商会和设备供应商坐在一起谈接口问题，这样可以帮到客户免去这个麻烦。

提问：通过MES如何根据生产过程中的工艺参数建立数学模型对产品质量进行预测性分析？

蒋博士：通过数学模型对产品质量进行预测性分析，这个问题可能首先并不需要上升到MES的层面，只要在自动控制系统这一层通过批处理系统便可以完成，也就是刚才我提到的批处理系统中的一个组件叫做Batch Analytics，同时这个组件还可以帮助用户建立一些可复制的黄金批次。

提问：目前的数据采集和合规性判断，如果加进自动控制、知行以及放行，在风险评估以及一致性评价与验证上需要注意哪些事项？

蒋博士：目前对于用系统进行自动控制、知行以及放行的这样一种模式，实际上是需要遵循GAMP5指南，在这个风险评估体系中，主要负责的还是QA部门。当然如果说项目当中需要一些实际经验的人员，或者说工厂很新，偏差体系数据库还不够健全的话，也可以请一些专业的顾问来进行咨询。

提问：系统是否需要定期再验证？

蒋博士：如果工艺或者工作流程、产品等没有重大变更的话，是不需要进行定期在验证的。但是，当发生一些变更时，对于系统是否需要再验证的问题则需要QA部门进行风险评估。如果风险比较小，则只需要做一些简单的记录，如果风险大，就需要对局部进行再确认和验证。

提问：如果要实现工业4.0的生产以及对各种数据统计并分析，IT架构需要达到什么水平？

蒋博士：目前来看，IT架构已经不成为问题了，MES系统只需要工厂能够支持局域网就可以实现，当然这里指的是专线网络。

提问：由于国内大部分设备供应商在程序架构和数据管理上规范性不是很强，所以导致实施MES过程中数据地址不准确；国外设备供应商由于前期未要求数据输出，所以配合度不高，不愿提供数据地址。请问企业因该如何处理更合适些？

蒋博士：对于设备供应商在数据采集过程中可能遇到的麻烦，我们尽可能还是把这个事情在采购设备时候就解决掉，也就是把数据、接口、协议，以及要采集什么数据传给上层系统，要尽早做规划，这样可以避免后期产生麻烦。但是对于已经存在系统中的问题，就需要做完调研后具体问题具体分析。目前国内主流的设备供应商，在支持上层系统采集数据方面都没有问题。而一些国外非常老的设备往往会出现这类问题，但也都有相应的解决办法，比如把接口程序重新编写，甚至会用到硬接线的方法。

提问：多种品牌不同数据传输模式会不会形成相互制约？

蒋博士：不会形成相互制约。因为在数据采集上，不管是PLC，还是DCS，都要遵循相同的国际标准。

提问：如果设备生产过程正常，但与BATCH或MES通讯出现问题，生产过程偏差怎么评估？上了MES后业务持续性怎么考虑？

蒋博士：目前如果采用主流的批处理系统，通讯通常都是冗余的，目前还没有遇到过因为通讯出现问题而影响了生产记录或偏差管理的。

提问：MES中securitymanagement要考虑哪些方面？

蒋博士：如果只是对数据本身完整性来说，那么系统是有一些权限控制的。如果说为了防止黑客入侵，则需要像其他IT系统一样的考虑。批处理系统当然可以在DCS层面，把所有自动化设备这一部分的合规性电子记录做出来。

提问：物料管理中哪些功能在ERP中实现？哪些在MES中实现？

蒋博士：物料管理实际上涉及到很多系统，包括ERP、仓储管理系统等。MES是指在生产过程中的物料管理，所以和这几个系统可能会存在一些交互和分工。

提问：DCS_batch不完整的电子批记录可以和纸质记录结合放行吗？

蒋博士：目前来看，DCS对于自动化设备这部分的电子批记录，再加上跨部门的确认、记录等是可以合并放行的，但将来的趋势是尽可能地减少纸质记录和放行。

提问：如何理解在线检查和工艺放行之间的关系？

蒋博士：工艺放行目前在国内企业中尝试的还比较少，但也有一些企业在做试点，就是在一些工艺和产品质量之间建立一种数学模型关系，然后进行所谓的预放行，也就是说制药达到模型中的曲线或趋势，便可以实现。但最终的产品，还是要通过QC的检验和QA的确认，只是整个过程会提速。

提问：企业是否应该规定以哪种记录形式放行？

蒋博士：目前来看，一些企业已经达到了3.0的层面，也就是说拥有很强大的DCS批处理系统，但这些企业仍然还是会将完整的批报告打印出来签字后放行，但其会注明其中哪些数据是来自系统自动生成的。这样，FDA或者CFDA的官员在对数据进行完整性检查的时候，这部分来自合规系统的数据，被审查官挑战的可能性就会比较小。

提问：batch与MES实现物料管理的区别？

蒋博士：首先需要说明批处理系统主要不是实现物料管理的。而在生产过程中的物料管理，比如说什么时候消耗了多少物料，产生了多少中间物料等等，这些还是通过MES系统来管理的。而在DCS上开发物料管理模块，是一些企业在规划过程中出现的误区。我刚才也讲到大配方的概念，不同的步骤要放到不同的系统中。所以，在最开始就要把这些功能规划好，只有良好的规划才有可能达到4.0的水平。

提问：MES系统运行后，随着时间变化，MES系统运行稳定性会不会有影响？

蒋博士：以我们目前的经验来看，还没有遇到过因为MES系统崩溃而影响生产这种问题。因为那些关键环节都可以做成冗余的。而系统也是跟随着Windows系统一同升级，这种方式对于再验证也是非常简单的，毕竟这不是一种影响产品质量的变更，只需要做简单记录。

提问：对于比较老的工厂，可能还达不到2.0，如何把握进行分阶段开级到4.0的原则，同时获得更能体现出阶段性的有效益的KPI？

蒋博士：对于比较老的工厂，可能局部还存在一些2.0水平的自动化设备，甚至一些环节还是纯手工操作的。这种情况需要具体问题具体分析。目前来看，首先需要进行自动化改造，提升到3.0水平。我们也曾经对一个自动化程度很低的工厂进行过改造，在这个过程中，在偏差管理方面存在很大挑战，所以刚开始还是以人工记录为准，在等到系统运行一段时间之后，会有一个新的工艺产生。这时候就要以自动化系统生成的报告为准了，这时，QA部门需要做一个比较大的变更管理，这个变更管理将来也是要报告给监管部门的。所以说，这次变更管理将会是企业一次脱胎换骨，上升到3.0层面的机会。